局部區域復發乳腺癌的治療進展

復旦大學附屬腫瘤醫院放療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

局部區域復發乳腺癌的治療進展

陳佳藝

復旦大學附屬腫瘤醫院放療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

陳佳藝，醫學博士，主任醫師，碩士生導師，復旦大學附屬腫瘤醫院放療科副主任。1993年畢業于上海醫科大學醫學系臨床醫學專業英語班，1998—2000年在法國巴黎十二大學附屬Henri-Mondor醫院和Gustave Roussy腫瘤研究所學習，長期致力于乳腺癌的放射治療和綜合領域的臨床和科研工作?，F任中國抗癌協會乳腺癌專業委員常委，上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員，NCCN中國版乳腺癌專家組成員，衛生部醫政司乳腺癌診療常規修訂專家組成員。目前主持國家自然基金面上項目1項，并以項目負責人完成上海市科委和衛生局課題各1項，以第一作者或通信作者在國內權威、核心期刊和國際SCI雜志上發表論文30篇。

和初治的乳腺癌相比，局部區域復發性患者的預后分析和挽救治療策略選擇存在更多的不確定性。本文首先分析了影響保乳手術和乳房切除術后局部-區域復發的高危因素以及相應的復發模式。以再次手術和包括完整復發灶及相應亞臨床病灶的放射治療為主要形式的局部治療是綜合治療策略的基礎，合理的局部治療可以達到有效的局部疾病控制率并降低二次局部區域復發。雖然既往的前瞻性或回顧性資料對于全身治療在局部-區域復發乳腺癌治療中的價值始終沒有確認，由多個國際乳腺癌研究組織聯合發起的CALOR研究結果的公布第一次證實，在保留合理的內分泌治療和靶向治療的前提下，手術+放射治療聯合后續的全身化療可以進一步提高無病生存率和總生存率，尤其在激素受體陰性的患者中獲益更顯著。所以結合原發病灶和復發灶的腫瘤標志物給予合理的全身治療將成為局部區域復發患者綜合治療重要的組成部分。

局部區域復發；乳腺癌；治療進展

乳腺癌的局部復發定義為在已接受過手術和(或)放射治療的患側的乳房和(或)胸壁，包括術后胸壁的皮膚再次出現腫瘤，區域復發定義為患側的淋巴引流區，包括腋窩、鎖骨上及內乳淋巴結區域出現腫瘤。孤立性局部-區域性復發為復發時通過常規檢查沒有發現合并其他部位的轉移(isolated local-regional recurrence，ILRR)，本文后續所討論的復發均為ILRR。因為疾病的初始病期、分子分型和綜合治療的不同，影響局部-區域復發患者預后的因素也較初次治療的患者更復雜多樣。由于在這個領域的前瞻性研究數據非常稀少，在治療模式的優化，尤其是全身治療的合理應用中仍然存在一定的爭議。本文希望在總結接受乳房保留手術和乳房切除手術患者局部-區域復發模式的基礎上，就近年來在局部治療和全身治療方面的共識和爭議作一綜述。

1 早期乳腺癌保乳治療后的復發模式及治療進展

1.1 影響早期乳腺癌保乳術后局部復發的因素

保乳術后局部復發的預測因素在過去的30余年中經過大量的探索，得到共識的復發高危因素可以歸納為患者因素(低齡和遺傳易患因素)、腫瘤因素(廣泛導管內癌成分和脈管侵犯)和治療因素(手術切緣陽性、灶性陽性或接近，缺少瘤床加量以及全身治療強度不足)［1］。分子分型是否可以成為局部復發的預測因素近年來受到較多關注，Nguyen等［2］在793例保乳患者中發現，5年局部復發率在Luminal A、Luminal B、HER-2陽性和基底型患者分別為0.8%、1.5%、8.4%和7.1%，多因素分析證實，以Luminal A型作參照，HER-2陽性和基底型為局部復發的獨立高危因素。21基因復發指數(recurrence score，RS)在激素受體陽性、腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者中可以較單個預后因素更綜合地判斷預后并指導全身治療策略，同時在NSABP B-14和B-20試驗納入的患者中，回顧性研究結果顯示，10年局部區域復發率在低、中、高RS患者中分別為4.0%、7.2%和15.8%［3］。但是這方面的爭議仍持續存在。Solin等［4］對E2197試驗納入的患者做了類似的驗證，發現雖然在激素受體陽性的患者中觀察到局部復發風險隨著RS增高而增高，但總體而言，無論RS還是分子分型都不能成為局部復發或局部區域復發的獨立預后因素。這些長期隨訪的資料都是早于抗HER-2靶向治療和新一代內分泌治療藥物應用，相信隨著新的臨床研究隨訪資料的成熟，對保乳術后局部復發的預測會更完善。

1.2 非挽救性乳房切除在保乳術后復發患者的可行性

約70%的保乳術后復發情況發生在原瘤床范圍。5%～10%的復發患者診斷發現時即表現為彌散的皮下結節，其預后類似于乳房切除術后胸壁彌散復發或炎性乳癌患者；大部分患者都可以接受挽救性乳房切除，總體預后相對較好［5］?？墒中g的孤立性復發患者通過挽救性乳房切除可以獲得60%～70%的5年局部控制率和約85%的總生存率［6］。影響復發患者生存率的主要預后因素包括：復發的組織學類型(浸潤性癌vs導管內癌)、年齡、有無挽救性乳房切除的指征、復發距術后放療的無病間期、腋窩淋巴結轉移數目以及原發腫瘤組織學類型等［7］。

雖然乳房切除是主要的挽救性治療措施，但是其他局部治療的手段也是在不斷的探索中，再次乳房保留治療的主要理論依據是復發患者的后續乳房復發比例(19%～50%)，所以可能不是所有的復發患者必須接受全乳切除［8］?？紤]再次乳房保留治療，尤其是再次乳房照射，需要采用其他技術，如近距離插植或三維適形外照射，使得重復照射的正常組織高劑量區域不完全疊加，減少后期損傷［9］。部分乳腺短程照射隨著技術上的日漸成熟，也可作為非乳房切除的挽救治療。來自GEC-EORTC的多中心研究對217保乳術后復發患者給予多管插植的近距離治療作為挽救治療，5年和10年的再次復發率分別為5.6%和7.2%，3～4度并發癥發生率為11%，85%的患者獲得了優秀或優良美容效果［10］。

2 乳房切除術后的復發模式及治療進展

2.1 乳房切除術后胸壁和區域淋巴結的復發模式和時間規律

影響乳房切除術后復發高危因素主要包括原發腫瘤分期、切緣有無累及、腋窩淋巴結的陽性數目、年齡、激素受體、有無淋巴脈管侵犯以及侵犯范圍等。由于乳房切除術后復發的影響因素更復雜，分子分型和以21基因為代表的復發風險歸類在乳房切除術后的復發預測上的資料非常少。根據不同的病期和復發風險，5%～30%的乳腺癌在接受乳房切除術后會出現胸壁和區域淋巴結的復發，其中約2/3的患者表現為孤立性復發［11-13］。了解影響復發的高危因素以及局部-區域各個解剖亞結構的累及規律既有助于判斷最可能從術后放療中獲益的患者群，同時也對于術后放療的靶區勾畫或界定有重要的參考價值。

在同時接受腋窩淋巴結清掃術后的患者中，胸壁復發頻率最高，占所有復發的40%以上，其次為鎖骨上淋巴結，低位腋淋巴結和內乳淋巴結次之。Strom等［14］在1 031例沒有接受過術后放療的T1～T3期N0～N≥10的患者中，180例復發患者有完整的隨訪資料，總計215例復發部位，其中120處位于患側胸壁，95處位于區域淋巴結，分別包含77處高位腋窩和鎖骨上淋巴結和21處低位腋窩淋巴結。術后至首次胸壁復發的中位無病間期小于至首次區域淋巴結復發的時間(27個月vs 38個月)。胸壁復發經典的表現為胸壁皮膚或皮下無痛性小結節，在疤痕附近出現的概率更高，少數可表現為多發小結節或彌散的紅斑，“鎧甲型”(en cuirasse)復發是彌散型復發的一個特殊類型。約30%同時合并區域淋巴結的復發。雖然大部分的復發發生在首次治療后5年內，但仍然可以表現相當長的時間跨度。

復旦大學附屬腫瘤醫院在255例乳房切除術后ILRR的患者中發現了304處復發，手術到復發的中位無病間期為22(2～260)個月。109例(42.7%)為單純胸壁復發，114例(44.7%)為區域淋巴結復發，32例(12.5%)同時累及胸壁和淋巴引流區。區域淋巴結復發的患者中，69例位于鎖骨上區，19例位于腋窩，9例位于內乳，17例同時累及兩個淋巴引流區。在更新文獻中，對總計170處淋巴引流區復發灶按照解剖亞結構歸類，分布頻率依次為：鎖骨上(29.4%)、鎖骨下及第三站腋窩(17.6%)、內乳(16.5%)、胸肌間(14.1%)、第二站腋窩(11.8%)和第一站腋窩(10.6%)，以腋靜脈作為分界發現，腋靜脈頭側與腋靜脈尾側累及的比例為2.3∶1［15］。這些資料的時間跨度雖然比較長，但高度一致的結果證實，胸壁是復發頻率最高的部位，其次是位于腋靜脈頭側，即腋窩淋巴結清掃沒有累及高位腋窩和鎖骨上淋巴引流區，這也是目前國內外指南一致推薦的術后放療靶區。

2.2 影響乳房切除術后局部-區域復發的預后因素

乳房切除術后的局部區域復發的總體預后遠不如乳房保留治療后單純的同側乳房復發。即使經過積極的局部治療或聯合一定程度的全身治療，復發后約2/3患者后續會發生遠處轉移，5年生存率為10%～50%［16-18］，5年局部控制率為27%～75%［19-21］。

在過去30多年內，陸續有文獻分析了影響局部區域復發患者生存預后的主要因素，包括復發灶的部位、大小、數目、至復發的無病間期、激素受體和年齡。其中復發灶的部位中預后最好的是胸壁或腋下的單灶復發，多個單獨結節次之，彌散復發或同時累及胸壁和區域淋巴結的最差，在淋巴結復發的患者中，有鎖骨上累及者生存率下降。雖然大部分復發患者難以逃脫遠處轉移的轉歸，但仍然有一部分預后良好的患者可以獲得長期無病生存，M.D.Anderson中心對130例孤立性胸壁復發患者進行隨訪發現，在初始分期為N0，無病生存期達2年及以上并且在復發后接受胸壁放射治療的患者中，5年無遠處轉移生存率和總生存率分別為79.5%和86.1%［22］；Hsi等［20］也發現，在局限于胸壁復發的患者中存在潛在可治愈的亞群，所以對初次復發患者的預后進行全面地評估非常關鍵。Willner等［18］報道5年生存率在單純胸壁或腋窩復發者、鎖骨上淋巴結復發和同時累及胸壁+區域淋巴結者分別為50%、28%和28%；胸壁復發灶單個、兩個、多個和彌散結節者5年生存率分別為59%、41%、12%和6%。無病間期也是個共識的預后因素，對復旦大學附屬腫瘤醫院臨床資料進行回顧性研究發現，無病間期1年以內、1～2年和2年以上的生存率分別為18.2%、58.5%和74.3%［23］。

3 合理的局部治療技術在疾病控制方面的價值

局部區域復發的治療目的在于一方面有效地控制局部疾病，另一方面為盡可能地減少或延遲后續的遠處轉移的發生。積極合理的局部治療是首要的治療原則，包括盡可能的手術切除和放射治療。大多數復發灶單純切除的后續再次復發率可達60%～75%［24］，挽救性放射治療是局部區域性復發患者綜合治療的主要手段之一。在胸壁復發的放射治療方面，局部小野照射會使再次復發率顯著增高，Halverson等［25］報道，小野照射和全胸壁照射的5年胸壁復發率分別為64%和25%，小野照射引起的復發中有2/3位于原射野以外。復旦大學附屬腫瘤醫院的報道也發現，如果采用胸壁小野照射，會使照射野之外的復發率顯著增高［23，26］。

局部區域復發患者病程發展的另一項特點是其他部位的再次局部－區域性復發。胸壁和鎖骨上區是再次復發最常累及的區域，其中以胸壁后續復發最常見，提示對淋巴引流區復發患者進行胸壁預防性照射是必要的［27］。與胸壁的預防性照射相比，淋巴引流區的預防性照射方面的爭議更多。胸壁復發患者后續鎖骨上復發的概率在不同的報道中為 5%～28%［28-29］，進行50 Gy的預防性照射可以降低約2/3的后續復發率。

放射治療的合理劑量也是影響復發患者療效的重要因素，亞臨床病灶需要給予總劑量為50 Gy，分為25～28次的照射才能達到90%以上的腫瘤控制率。當存在大體病灶時，需要復發灶劑量追加至60 Gy及以上。加熱配合局部放療可以在一定程度上改善局部控制率。薈萃分析發現，熱療合并放療可以將單純放療49%的局部控制率提高到59%［30］。

4 全身治療在局部-區域復發患者治療中的價值

從ILRR患者的自然病程分析，既然遠處轉移是大部分患者后續失敗原因，那么全身治療應該是綜合治療策略中至關重要的部分。既往一些回顧性或前瞻性但非隨機研究對全身治療價值的結論始終模棱兩可，Haylock等［31］對120例既往無輔助化療史的首次復發患者非隨機對比了化療和非化療的療效，發現非化療組的死亡風險是化療組的1.39倍，但可能限于樣本量，差異無統計學意義。Kuo等［32］分析了115例乳房切除術后ILRR的患者資料，發現接受積極的局部區域治療(手術和完整的放射治療)以及全身治療的患者5年無浸潤性癌復發和總生存明顯優于只接受其中一個方面治療的患者(52% vs 39%，P=0.011和63% vs 50%，P=0.026)。由于復發患者治療的復雜性，在接近30年的年限內只有3個臨床Ⅲ期研究結果發表，對照組都 是單純放射治療(表1)［33-35］。其中更生霉素和他莫昔芬的實驗均在研究組中發現，局部控制率顯著提高，尤其在絕經后患者有比較明確的獲益，但沒有反映到生存率的獲益。α-干擾素的研究則沒有發現局控率和生存率的獲益。

由于這些研究不但時間跨度大，而且入組標準異質性大，主要研究終點也不一致，導致在2009年時Cochrane分析無法對該問題作出解釋［36］。同時研究藥物中除了他莫昔芬以外，另外兩個藥物都不再包括在乳腺癌綜合治療的指南之內；更重要的是第三代芳香化酶抑制劑和抗HER-2治療藥物的普及顯著改善了復發轉移性乳腺癌的預后，所以由多個國際乳腺癌研究組織共同發起的CALOR研究希望在現代綜合治療背景下，評價在局部治療基礎上聯合化療的價值。研究對象為保乳手術或乳房切除術后以乳房、胸壁或區域淋巴結(不包括鎖骨上淋巴結)為首次復發部位的患者，復發部位接受手術切除，同時放射治療包括完整的亞臨床病灶范圍，劑量≥40 Gy。在此基礎上隨機分為化療組和無化療組，不限定化療方案，但推薦兩藥及以上的聯合方案，療程為3～6個月，在結束化療以后兩組均根據激素受體和HER-2狀態完善其他的全身治療。預期樣本量為977例，主要和次要研究終點分別為無病生存率和總生存率。在2008年經過修訂后樣本量需求降為265例，最后在2010年1月入組162例后關閉。全組13%的復發部位為區域淋巴結。全組和ER陰性患者中化療組和非化療的5年無病生存率差異均有統計學意義(69% vs 57%，P=0.046和67% vs 35%，P=0.007)?；熀头腔熃M的5年總生存率差異有統計學意義(88% vs 76%，P=0.02)。多因素分析發現無病間期和有無全身化療是影響無病生存率和總生存率的獨立預后因素［37］。該研究第一次證實在積極局部治療基礎上增加化療可以提高無病生存率甚至總生存率，也在相當程度上改變了對局部區域復發患者的治療理念。

表 1 關于孤立性局部區域復發患者全身治療價值的臨床Ⅲ期研究Tab. 1 Phase Ⅲ trial evaluating the role of drug therapy in isolated-local regional recurrent breast cancer

圖 1 局部區域復發性乳腺癌的診斷、治療策略推薦Fig. 1 Flow-diagram of diagnosis and therapeutic strategy for isolated local-regional recurrent breast cancer

5 小 結

局部區域復發性乳腺癌的診斷治療策略見圖1。局部區域復發性乳腺癌代表了一組預后相當異質性的疾病，雖然總體乳房保留術后局部復發患者的預后優于乳房切除術后復發者，但在后者人群中仍然可以通過各項預后因素綜合篩選出潛在可治愈的人群。包括再次手術和放射治療在內的積極局部區域治療是首選的治療原則。高級別循證醫學證據已提示，在相當程度上，局部區域復發代表著遠處轉移風險的增高，隨著CALOR研究結果的報道，合理的全身治療有望在局部疾病控制的基礎上有效地降低后續的遠處轉移并提高生存率。

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Treatment progress of local recurrence of breast cancer

CHEN Jia-yi(Department of Radiotherapy, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

CHEN Jia-yi E-mail:chenjiayi0188@gmail.com

Compared with initial treatment of primary breast cancer, more uncertainties exist regarding to the prognosis and salvage therapy of local-regional recurrent breast cancer. This article summarized the pattern of recurrence after breast conservative therapy and mastectomy respectively. Comprehensive local treatment comprising re-excision and entire-field radiotherapy are the mainstay of multi-disciplinary treatment. Optimized local treatment is efficient not only in local disease control but also in preventing subsequent recurrence. Although past data did not fully justify the role of systemic treatment in local-regional recurrent patients, the result of CALOR trial, which was initiated by several international breast cancer co-operative groups has confirmed that based on individualized endocrine and targeted therapy, salvage surgery plus radiotherapy followed by systemic chemotherapy improved the disease-free survival and overall survival compared to surgery + radiotherapy alone, especially in estrogen receptor negative patients.Thus, systemic treatment based on biomarkers from primary as well as recurrent disease will become an integrated part in the therapeutic strategy of local-regional recurrent breast cancer.

Local recurrence; Breast cancer; Treatment progress

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.006

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0596-07

2013-06-25 ）

陳佳藝 E-mail:chenjiayi0188@gmail.com