三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進展

復旦大學附屬腫瘤醫院病理科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進展

周淑玲 楊文濤

復旦大學附屬腫瘤醫院病理科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

楊文濤，復旦大學附屬腫瘤醫院病理科副主任，主任醫師，碩士生導師。1999年7月獲得博士學位，1998年9月至1999年2月獲國際抗癌聯盟(UICC)資助在德國法蘭克福大學醫學院病理系擔任訪問學者。2000年9月至2002年3月在美國M.D.Anderson癌癥中心進行博士后研究。長期從事腫瘤病理診斷和研究工作，擅長乳腺和婦科病理診斷?，F任中華醫學會病理分分會青年委員會副主任委員、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員、上海市抗癌協會腫瘤病理專業委員會常委、上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會常委、上海市醫學會病理專業委員會委員、上海市醫學會臨床受體委員會委員,兼任《中華病理學雜志》、《診斷病理學雜志》、《臨床與實驗病理學雜志》編委，同時任國家自然科學基金評審專家。已發表論文近50篇，參編著作近10部，獲得國家級、省部級等課題多項。曾獲得教育部新世紀優秀人才、上海市優秀醫學青年、上海市青年科技啟明星、復旦大學十大醫務青年等榮譽。

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是具有特殊生物學及臨床病理學特征的乳腺癌亞型，以雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均不表達為主要特征。該型乳腺癌組織學分級較高，侵襲性強，除浸潤性導管癌外，還包括一些特殊的組織學亞型。TNBC的免疫表型和分子特征與基底樣乳腺癌(basal-like breast cancer，BLBC)存在一定相似性。與其他亞型乳腺癌相比，TNBC因缺乏相應靶點而失去了內分泌和靶向治療的機會，目前以蒽環類為基礎的化療為主，但療效欠佳，早期局部復發和遠處轉移率較高，無病生存和總生存率較低，預后較差。同時該組腫瘤具有高度異質性，雖然免疫表型均為三陰性，但形態學、預后及對治療的反應有很大差別。近年來，TNBC受到乳腺癌臨床和病理學界的廣泛關注，針對其分子分型以及多種信號通路的靶向藥物得到廣泛研究。

三陰性乳腺癌；病理；分子分型

乳腺癌是一種具有高度異質性的腫瘤，即使臨床與病理分期相同的乳腺癌，其生物學行為以及對治療的反應和預后可以截然不同。近年來，隨著cDNA微陣列和多基因RT-PCR定量檢測等分子生物學技術的發展，人類對乳腺癌的分類已經由傳統的形態學分類轉向分子分類。Perou等［1］根據基因表達譜研究將乳腺癌分為4個分子亞型，其中基底樣乳腺癌(basal-like breast cancer，BLBC)亞型多數表現為ER、PR、HER-2陰性。不同分子分型乳腺癌的治療方案以及預后差異均有統計學意義，因此，乳腺癌分子分型對于判斷預后和指導臨床治療的作用越來越重要。ER、PR、HER-2均不表達的三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，其臨床復發早，進展快，生存短，且治療手段有限，因而引起醫學界的廣泛關注，成為乳腺癌臨床和病理研究的熱點之一。

1 乳腺癌的分子分型

2000年，Perou等［1］根據基因表達譜差異將乳腺癌分為4個分子亞型：腔面型、HER-2過表達型、基底樣型和正常乳腺樣型。后續的研究發現，“正常乳腺樣型”可重復性較差可能是樣本質量欠佳而導致的人工假象［2］。2001年，Sorlie等［3］進一步將腔面型乳腺癌分為腔面A型和腔面B型兩類，該研究是對前期乳腺癌分子分型的補充。迄今為止，被公認的乳腺癌分子分型主要有4類：腔面A型、腔面B型、HER-2過表達型和基底樣型。由于基因表達譜分析技術對標本要求高，需要新鮮組織，且檢測價格昂貴，實際操作困難，因此很難在臨床廣泛應用，所以在日常工作中多采用免疫組化的方法與各分子亞型大致對應。2011年St. Gallen乳腺癌共識［4］對乳腺癌各分子亞型在免疫組化水平上進行定義：腔面A型［ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67低表達(＜14%)］、腔面B型［分為HER-2(+)和HER-2(-)。HER-2(-)：ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67高表達(≥14%)；HER-2(+)：ER和(或)PR(+)、HER-2(+)、Ki-67任何水平］、HER-2過表達型［ER(-)、PR(-)、HER-2(+)］以及三陰性型［ER(-)、PR(-)、HER-2(-)］。

2 TNBC的分子特征

TNBC是基于免疫組化染色ER、PR和HER-2表達均為陰性的乳腺癌。雖然TNBC與BLBC組織形態、免疫表型、臨床表現方面有很多相似之處，但它是由不同基因表達譜組成的異質性腫瘤；而BLBC的確診主要通過基因芯片，該疾病是由腫瘤標志物以及分子特征完全一致的同質性腫瘤組成。二者的基因表達譜有近80%的重疊［4］。據文獻報道，約77%的BLBC免疫表型為三陰性［5-6］，6%～29%分子分型為BLBC者表現為ER/PR陽性或者HER-2陽性，而并不表現為三陰性［3,6-7］。TNBC也不能簡單的歸類于任何一種分子亞型，多達40%的TNBC可以不表達任何基底樣標志物［8］，有50%～75%的TNBC經cDNA微陣列分析可歸為BLBC［9］。2013年，Prat等［10］基于12個中心的基因芯片數據以及相應激素受體和HER-2表達情況，運用PAM50基因預測模型［11］對乳腺癌進行分子分型，其中412例免疫表型為三陰性的乳腺癌中，78.6%分子亞型為基底樣，7.8%為HER-2過表達，6.6%為腔面型，7.0%為正常乳腺樣。因此，TNBC和BLBC的基因表達譜并不完全相同，二者之間的相關性還有待于進一步研究。

3 TNBC的臨床特點及預后

TNBC占所有乳腺癌的10%～20%［12-13］,多見于年輕女性(＜50歲)，尤其是伴有BRCA基因突變的女性［12］。這類特殊類型乳腺癌具有高度侵襲性，目前治療以蒽環類為基礎的化療為主，但療效不佳，早期局部復發和遠處轉移率較高，無病生存率和總生存率較低，預后較差［7,11-12］。Dent等［12］的研究顯示，5年隨訪發現TNBC的遠處轉移率顯著高于非三陰性乳腺癌(non-TNBC，33.9% vs 22.4%)，在治療后1～3年內為復發高峰期，大多數患者死于治療最初的5年。但對患者進行10年隨訪觀察發現，TNBC和其他類型乳腺癌之間的差異逐漸縮小，而non-TNBC遠處轉移風險在隨訪過程中一直存在。Rakha等［14］報道 TNBC 轉移容易發生在骨髓、腦、肝、肺，內臟轉移率高于骨轉移。

4 TNBC的病理學特點

4.1 TNBC的形態學特征

TNBC大多為高級別非特殊類型浸潤性導管癌，形態特征與BLBC高度一致。鏡下，該腫瘤以推擠性生長方式為主，但腫瘤與周圍組織分界較為清楚。腫瘤多呈現彌漫實性片狀結構。腫瘤細胞呈合體細胞樣，界限不清，組織學分級多為Ⅲ級，可見巨核及奇異核。核分裂象多見，核質比增大。間質有不同程度的淋巴細胞浸潤，并可見腫瘤細胞化生(包括鱗狀化生和大汗腺化生)。TNBC的壞死率較高，以大片地圖樣壞死和中央性壞死為主。但上述特征并不一定出現在每個病例中。

4.2 TNBC中的特殊組織學類型

TNBC是一組在形態學上具有高度異質性的腫瘤，除高級別浸潤性導管癌外，化生性癌、髓樣癌、分泌型癌、腺樣囊性癌、低度惡性腺鱗癌等也可顯示三陰性表型。雖然從免疫表型上這些腫瘤均為TNBC，但是形態學及預后有著非常大的差別。

部分TNBC預后非常好，如分泌型癌、腺樣囊性癌、低度惡性腺鱗癌等。分泌型癌占所有乳腺癌0.01%，多發生于未成年人和50歲以下女性［15-16］，該型乳腺癌預后極好。Horowitz等［17］對83例乳腺分泌型癌患者進行了隨訪，中位隨訪時間為70個月，5年總生存率為87.2%，10年總生存率為76.5%，83例中僅1例死于該腫瘤。腺樣囊性癌占所有乳腺癌的比率不足0.1%，平均年齡64歲。該腫瘤很少發生腋窩淋巴結轉移，預后較好［18-19］。Montagna等［20］的研究中，腺樣囊性癌的5年無病生存率和總生存率均為100%。低度惡性腺鱗癌是化生性癌中的一種特殊類型，最早由Johnson等［21］報道。發病年齡20～85歲(平均53歲)［22］，大部分預后良好，但一些病例具有局部侵襲性［23］，淋巴結轉移極少見。

TNBC中還有部分預后極差的病理亞型，如中央壞死性乳腺癌、分泌基質的癌。中央壞死性乳腺癌占所有乳腺癌的2%～3%［24］，多發生于中老年婦女［24-25］，侵襲性強，臨床進展快，預后較差。Jimenez等［25］研究報道，中央壞死性乳腺癌的疾病無進展期和中位生存期分別為17.9個月和35.5個月，大多數病例發生了肺和中樞神經系統的轉移，并且比分化差的浸潤性導管癌預后差(P＜0.004)。Yu等［26］的研究報道，中央壞死性乳腺癌的平均和中位疾病無進展期分別為17.8個月和14個月，63.2%的病例發生了遠處轉移。分泌基質的癌是化生性癌中的少見類型，占所有乳腺癌比例＜1%，其局部復發和遠處轉移率較高［27］。最新研究的報道，該腫瘤9年局部無復發生存率和無遠處轉移生存率分別為57%、56%，5年生存率為55%［28］。

5 TNBC的分子研究進展

2010年，Perou［9］基于現有的基因芯片數據，對TNBC進行了基因表達譜的聚類分析，報道了TNBC中可以分出Claudin-low分子亞型，開啟了對三陰性乳腺癌進一步進行分子分型的研究。2011年，Lehmann等［29］對587例TNBC的21組基因表達譜數據進行聚類分析，發現TNBC可進一步分為6種亞型，包括2種基底樣亞型(BL1和BL2)、免疫調節亞型(IM)、間充質亞型(M)、間充質干細胞樣亞型(MSL)以及管腔雄激素受體亞型(LAR)。這6種亞型呈現獨特的基因表達譜，且與不同的信號轉導通路相關。BL1和BL2亞型高表達細胞周期相關基因和DNA損傷反應基因，Ki-67的mRNA以及蛋白均高表達。另外，BL2亞型與多種生長因子信號通路相關，高表達生長因子受體基因，如EGFR、MET和EPHA2。BL1亞型TNBC與BLBC基因表型一致率較高(85%)，而BL2亞型僅有31%的一致性。IM亞型與免疫細胞浸潤信號通路相關。這一亞型與具有顯著淋巴細胞浸潤的髓樣癌有部分重疊［30］。M亞型和MSL亞型與之前報道的claudin-low乳腺癌有共同特征［31］。M和MSL亞型中多種基因表達上調，包括細胞運動(Rho通路)、細胞分化、生長因子轉導和上皮-間質轉化等多種相關基因，雖然這兩種亞型相關的轉導通路有部分差異，但形態學上都表現為化生性癌的特征。LAR亞型以雄激素受體信號通路高表達為特點。該亞型不表達ER，但是激素相關通路基因高表達，其中雄激素受體基因在該亞型中的表達較其他亞型平均高出9倍。同時該亞型表達腔面型基因(如FOXA1、KRT18、XBP1)，高達82%的LAR亞型基因表型為腔面A型或腔面B型。該研究進一步證實，LAR亞型與已經報道的高表達AR相關基因的乳腺癌及大汗腺分子亞型乳腺癌均為同一種亞型［32-33］。2012年，Shah等［33］發表了關于TNBC基因克隆譜和突變譜的報道，其中p53、PTEN/PIK3CA通路突變率最高。同時，最新發表在Nature上的乳腺癌TCGA(The Cancer Genome Atlas)數據也支持上述觀點［33-34］。PIK3CA/PTEN 通路在BLBC中PTEN基因(35%)和INPP4B基因(30%)呈不同比例的缺失，而這兩個基因的缺失可激活PI(3)K/AKT通路，從而使該通路成為PI(3)K抑制劑在TNBC中的潛在治療靶點。上述研究將對TNBC的靶向治療起到非常重要的推動作用。

由于TNBC基因表型的異質性，導致其組織學形態、治療反應和預后均有明顯差異。針對這組患者采用同樣的治療方法與腫瘤個體化治療的原則不符?；赥NBC分子分型的研究成果，TNBC的治療得到了進一步發展。Lehmann等［29］研究發現，BL1和BL2亞型對鉑類治療較敏感，PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)還可增加鉑類藥物的有效性，但是對于PARP抑制劑，只有伴有BRCA1突變的基底樣亞型細胞株具有對該抑制劑的敏感性。M和MSL亞型與上皮-間質轉化和生長因子轉導通路相關，對PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)和abl/Src抑制劑(dasatinib)可能有治療反應。LAR亞型對雄激素受體拮抗劑(比卡魯胺)敏感。此外，LAR亞型的5個細胞系均檢測到PI3K基因突變，因此同樣對PI3K/mTOR抑制劑(NVP-BEZ235)有敏感性。AR和PI3K/mTOR信號轉導通路將為LAR亞型治療的研究提供了新的靶點。IM亞型的提出為TNBC免疫治療提供了新的方向。近期研究提出腫瘤淋巴細胞浸潤(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)這一新的概念，并且在多種上皮型腫瘤中TILs對于控制疾病進展顯示出重要意義［35-37］。一項大型前瞻性臨床試驗的研究結果顯示，TILs可降低TNBC患者的局部復發率，具備50%以上TILs的TNBC患者5年無病生存率達89%，相對于激素受體陽性的患者(62%)差異有統計學意義(P=0.018)，這種相關性與TNBC患者選擇的化療方案無關［38］。除此之外，其他免疫治療手段(如免疫刺激療法、腫瘤疫苗等)也有十分廣闊的前景?；谝陨蠑祿?，細胞和分子免疫治療為TNBC患者提供了新的潛在治療選擇。

總之，TNBC是近年來乳腺癌研究領域的熱點，由于缺乏相應靶點，治療選擇少，因此對該群體的研究非常重要。Lehmann等［29］對TNBC基因表達譜研究，將其分為6個不同的分子亞型，并通過干細胞系研究初步得到各亞型的敏感藥物。但是TNBC各亞型基于基因表達譜分析，治療反應來源于細胞系研究，一些研究結果還無法應用到臨床實踐。一些針對TNBC的靶向治療新藥(如西妥昔單克隆抗體、厄洛替尼、PARP抑制劑等)大多數還處于臨床試驗階段，抗腫瘤療效還有待證實。隨著對信號轉導途徑研究的深入和更多靶向藥物的出現，將會給TNBC患者帶來更加個體化、更有針對性的治療。

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復旦大學繼續醫學教育項目辦班課程表

辦班單位: 復旦大學附屬腫瘤醫院《中國癌癥雜志》編輯部

日期上課時間授課方式課程內容授課教師單位2013.08.30《中國癌癥雜志》2013年第八期函授胰腺癌的病理診斷王堅復旦大學附屬腫瘤醫院2013.09.30《中國癌癥雜志》2013年第九期函授胰腺癌的外科治療龍江復旦大學附屬腫瘤醫院2013.10.30《中國癌癥雜志》2013年第十期函授胰腺癌的放療蔣國梁復旦大學附屬腫瘤醫院2013.11.30《中國癌癥雜志》2013年第十一期函授胰腺癌的化療和中醫治療孟志強復旦大學附屬腫瘤醫院2013.12.30《中國癌癥雜志》2013年第十二期函授食管癌的病理診斷周曉燕復旦大學附屬腫瘤醫院2014.01.30《中國癌癥雜志》2014年第一期函授食管癌的外科治療相加慶復旦大學附屬腫瘤醫院2014.02.30《中國癌癥雜志》2014年第二期函授食管癌的放療趙快樂復旦大學附屬腫瘤醫院2014.03.30《中國癌癥雜志》2014年第三期函授食管癌的內科治療王佳蕾復旦大學附屬腫瘤醫院2014.04.30《中國癌癥雜志》2014年第四期函授胃癌的病理分期及診斷盛偉琪復旦大學附屬腫瘤醫院2014.05.30《中國癌癥雜志》2014年第五期函授胃癌的外科治療黃華復旦大學附屬腫瘤醫院2014.06.30《中國癌癥雜志》2014年第六期函授胃癌的診斷楊秀疆復旦大學附屬腫瘤醫院2014.07.30《中國癌癥雜志》2014年第七期函授胃癌的化療郭偉劍復旦大學附屬腫瘤醫院

約稿內容請側重于知識的傳播：包括最新的研究進展、診斷標準、治療規范等。

Advance of clinicopathological and molecular research of triple negative breast cancer

ZHOU Shuling, YANG Wen-tao (Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Wen-tao E-mail:yangwt2000@163.com

Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by the lack of expression of hormone receptors, as well as human epidermal growth factor receptor 2 and displays special biological and clinicopathological characteristics. This subtype is aggressive in nature with high histological grade. Besides invasive ductal carcinoma,several special histological types have also been found. The features of the TNBC subgroup roughly parallel those of the basal-like subgroup. Due to the lack of molecular targets, this subgroup has no chance of endocrine treatment and target therapy. Currently, the treatment of TNBC is dominated by chemotherapy based on anthracycline with suboptimal efficacy. Overall, the prognosis has remained quite poor. Emerging evidence indicates that patients regimens with triple negative breast cancer usually displays high rate of early recurrence and distant metastasis. Both the diseasefree survival and overall survival rates are low. Although this subtype which shows same immunohistologic pattern, great heterogeneity still exists within the group causing distinctions in morphology, prognosis, and more importantly, drastically different reactions to same treatment protocol. In recent years, TNBC has been widely concerned by both clinician and pathologist. Several targeted drugs for corresponding signal pathway as well as the subtype of triple negative breast cancer have been widely studied. This article focused on the advances in clinicopathological characteristics, new subtypes and treatment of triple negative breast cancer.

Triple negative breast tumor; Pathology; Molecular subtyping

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.007

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0603-06

2013-06-20）

楊文濤 E-mail:yangwt2000@163.com