趨化因子與乳腺癌

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌研究所，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海20032

趨化因子與乳腺癌

歐周羅

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌研究所，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海20032

歐周羅，1958年6月出生，1999年取得東京大學藥學博士學位，現任復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所教授、博士生導師，上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員、上海市醫學會腫瘤靶分子專業委員會委員和J Cancer編委。主要從事腫瘤分子生物學——趨化因子在乳腺癌中的作用、機理及相關藥物研究。先后獲得教育部回國留學人員科研啟動基金、上海市自然科學基金、國家自然科學基金等的資助。共發表SCI論文38篇。首次證實DARC、D6、CCXCKR等多靶點趨化因子結合蛋白可抑制乳腺癌的生長與轉移，引起廣泛關注，Clin Cancer Res刊發述評，認為其引領著一個新的研究方向。

趨化因子參與乳腺癌細胞的生長、血管生成及遠處轉移過程。然而，近年來單靶點趨化因子受體拮抗劑的臨床試驗多以失敗告終，彰顯了腫瘤微環境中趨化因子網絡的復雜性，因此基于多向藥理學原理確立多靶點調控策略勢在必行。多靶點非典型性趨化因子受體(ACR)作為內源性和生理性的調節分子，有可能成為捕獲高表達的多種促腫瘤性趨化因子、有效控制乳腺癌的利器。

乳腺腫瘤；趨化因子；非典型性趨化因子受體

1 趨化因子的發現

趨化因子(chemokines)由chemotactic cytokines縮寫而來，趨化因子超家族是一大類可特異性地募集和激活白細胞的小分子量蛋白質(相對分子質量為8×103～10×103，含70～100個氨基酸殘基)，依其分子結構中氨基端半胱氨酸(cysteine，C)殘基的排列順序至少可分為C、CC、CXC和CX3C共4個家族［1-2］。其中C族的代表為XCL1(lymphotactin，Ltn)，CC族的代表為CCL2(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，CXC族趨化因子的代表為CXCL8(interleukin-8，IL-8)，CX3C族的代表為CX3CL1(fractalkine, Fkn)。目前已知的人類趨化因子逾50種，趨化因子受體也有20種之多。采用分子結構特征(C、CC、CXC、CX3C)+配基(ligand，L)+序號(1,2,3…)的方法對各種趨化因子進行系統命名［3-4］，具有一目了然的優點。血小板因子-4(platelet factor-4, PF-4, CXCL4)也許是最早知道的趨化因子，但人們真正認識趨化因子則始于20世紀80年代CXCL8和CCL2的相發現。

2 趨化因子的功能

趨化因子的發現解開了白細胞浸潤的類型特異性之謎，不同趨化因子的白細胞趨化特異性是由各種白細胞膜上的趨化因子受體的表達水平所決定的［5］。趨化因子在白細胞由血流外滲到組織的過程中起著關鍵性的作用。

1996年有關人免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 利用某些趨化因子受體作為第二受體(second receptor)而侵入并感染CD4+T淋巴細胞及巨噬細胞的發現引起了極大的轟動，這一重大發現使人們理解了一些趨化因子如CXCL12、CCL3、CCL4和CCL5緣何具有抗HIV作用。趨化因子不僅參與炎癥反應，也涉及免疫、造血、血管生成及器官發育等，與內環境穩定密切相關。

3 乳腺癌微環境中的趨化因子及作用

趨化因子與乳腺癌的發生、發展、轉移及預后均有密切關系。近年來研究表明，乳腺癌細胞可以表達多種趨化因子及其受體，一些趨化因子為乳腺癌細胞所利用，而另一些趨化因子則可抑制乳腺癌［6-9］。

3.1 乳腺癌細胞產生多種趨化因子及趨化因子受體

體外、體內研究均表明，乳腺癌細胞可產生多種趨化因子。乳腺癌中CCL2的表達水平與腫瘤血管生成及惡性程度有關，剔除CCL2可抑制乳腺癌轉移［10］。乳腺癌細胞可以表達CCL5，提示該趨化因子可能成為乳腺癌治療的一個靶點和診斷、預后判定的指標。乳腺癌細胞不僅可表達趨化因子，也可以非隨機方式強烈表達具有活性的趨化因子受體。

趨化因子對腫瘤生物學行為的影響是復雜的。一些趨化因子及其受體可增強宿主特異性免疫細胞的功能；而另一些趨化因子可以促進血管生成，刺激腫瘤細胞的增殖和遷移。

趨化因子及其受體構成的網絡在乳腺癌中的作用是廣泛而復雜的。研究指出，CXCL8、CXCL12、CCL2、CCL5、CCL18等趨化因子具有促乳腺癌作用，而另外一些趨化因子如XCL1、CXCL9、CXCL10、CXCL14、CCL16、CCL19等則可能有抗乳腺癌作用。

3.2 趨化因子、趨化因子受體的促乳腺癌作用

在基質和實體腫瘤細胞中趨化因子可誘導獨特的效應，如CXCL8的過表達可誘發MMP-9的表達，后者降解基底膜從而增加腫瘤細胞的侵襲和轉移的潛能。在原代培養的瘤周正常乳腺上皮細胞，低濃度CCL20(10 ng/mL)通過作用于CCR6可引起細胞遷移，而較高濃度CCL20(15～20 ng/mL)則可誘導細胞增殖，提示CCL20可能與乳腺癌的發生有關［11］。紫杉醇治療ER、PR、HER-2三陰性乳腺癌(TNBC)后的復發與TGF-β自分泌增加、CXCL8依賴性乳腺癌干細胞聚集有關［12］。乳腺癌細胞MCF-7和T47D產生的CCL5可能以自分泌方式直接或通過刺激MMP-9表達等途徑間接地促進腫瘤的發展。來自骨髓的CCL5可通過調節髓樣抑制細胞(MDSC)的產生而促進TNBC的生長［13］。在幾乎所有類型的乳腺癌患者，其血漿CCL5水平都升高［14-15］。低表達CCL5的4T1小鼠乳腺腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)顯著增加，提示CCL5可抑制T細胞反應［16］。在有免疫能力小鼠的結直腸癌模型中，腫瘤產生的CCL5可募集Treg，引起CD8+T細胞凋亡，這一作用是由TGF-β介導的［17］。CX3CL1既可促進上皮-間質轉化(EMT)，也可通過EGF信號轉導途徑促進乳腺癌細胞增殖［18］。

腫瘤轉移是一個嚴密的、非隨機的、器官選擇性的過程。乳腺癌具有向特定部位轉移的特點，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴結和肝的轉移。CXCL12和CXCR4構成的生物學軸(biological axis)可能在包括乳腺癌在內的多種實體瘤的生長、轉移中發揮重要作用［19-20］，打斷這一生物學軸可抑制血管生成和腫瘤擴散，增加腫瘤細胞對化療、放療的敏感性［10］。在小鼠的惡性外周神經鞘瘤(MPNST)模型中CXCR4呈高表達，CXCL12可促進成瘤，與cyclin D1產生亢進和PI3K、β-catenin信號轉導途徑介導的自分泌性細胞周期活躍有關［21］，用抗CXCR4的抗體可使人乳腺癌細胞系MDA-MB-231在CB-17 SCID小鼠的肺轉移率下降61%～82%。在4T1小鼠乳腺癌模型，用攜帶CXCR4拮抗劑的溶瘤病毒治療可抑制血管生成和腫瘤轉移［22］。TNBC中CXCR4的表達(71%)高于HER-2陽性乳腺癌(44%)和Luminal型乳腺癌(37%)，CXCR4+TNBC患者腫瘤大，易發生肝、肺、腦轉移，預后差［23］。

M2型巨噬細胞即TAM在受CCL2、CCL18激活后，可誘導血管生成，促進腫瘤生長，增加循環腫瘤細胞，易化腫瘤轉移［24-25］，來自TAM的CCL18可能通過作用于磷脂酰肌醇轉運蛋白3(PITPNM3)而促進乳腺癌的轉移。如果乳腺癌中TAM大量浸潤則預后不良，CCL18可作為TAM相關的標志之一［26］。

CCL28(MEC)是一個高表達于乳腺、具有趨化漿細胞和直接抗微生物活性的分泌性蛋白質，曾被認為是一個保護性因子，而我們新近的研究結果顯示，CCL28能夠促進乳腺癌細胞增殖并抑制乳腺癌細胞凋亡［27］，這與卵巢癌的情形相似。Facciabene等［28］發現缺氧可以使卵巢癌中CCL28的表達上調，進而募集表達有CCL28受體CCR3和(或)CCR10的Treg細胞到腫瘤部位，最終促進血管生成及免疫耐受，從而使得癌癥進展。

促腫瘤性趨化因子在腫瘤中可能扮演著尤為重要的角色。已證實乳腺癌向肺、淋巴結的轉移與CXCL12-CXCR4軸、CCL19/21-CCR7軸的活動有關［20］，間充質干細胞增強乳腺癌細胞轉移能力的作用是通過CCL5/CCR5旁分泌作用方式來實現的［29］。缺氧誘導因子(HIF)可刺激共培養體系中乳腺癌細胞CXCR3的表達和間充質干細胞CXCL10的分泌，促進乳腺癌細胞的轉移。在轉移性乳腺癌患者血漿中，TGF-β、CXCL1的升高可能是循環腫瘤細胞(CTC)向遠處播散的前兆［30］。顯而易見，乳腺癌的轉移可能涉及多種趨化因子。我們最近的研究結果表明，CCR4也可促進乳腺癌的生長和轉移［31］。

值得一提的是，Hall等［32］觀察到用雌二醇可誘導ER陽性MCF-7細胞迅速而大量地產生CXCL12，這一作用可被ER拮抗劑ICI182780所阻斷。雌二醇引起的細胞增殖反應可被抗CXCL12抗體所中和，而加入CXCL12又可復現，同時CXCR4的激活也可增強細胞對雌二醇的反應，由此認為CXCL12是ERα陽性卵巢癌、乳腺癌患者體內雌激素作用的直接靶點。雌二醇刺激ER陽性乳腺癌細胞生長的作用也與其對CXCL12的受體CXCR4、CXCR7的調節有關［33］。

3.3 趨化因子、趨化因子受體的抗乳腺癌作用

在人乳腺癌的小鼠移植瘤模型，導入CXCL9基因可使移植瘤變小。在小鼠的乳腺癌模型，瘤內注入編碼XCL1和IL-2或IL-12的雙重組腺病毒載體，可增強小鼠的抗乳腺癌免疫反應，提示以CD8＋T細胞、NK細胞為主要靶細胞的XCL1可能是一種潛在的抗腫瘤趨化因子。

CXCL14(BRAK)因最早發現于乳腺與腎臟而得名，我們最近的研究表明，CXCL14可抑制乳腺癌細胞的生長及轉移，對患者具有保護作用，提示CXCL14在乳腺癌中是一個抗癌性趨化因子(tumor suppressive chemokine)，其機理可能與抑制瘤內血管生成有關［34］。

在腫瘤細胞中導入一些抑制性趨化因子的基因，給予腫瘤抗原-趨化因子-細胞因子的復合物等，均可達到抑制腫瘤生長的效應。導入趨化因子CCL19(ELC)基因的小鼠乳腺癌細胞系C3L5在體外的生長不受影響，但在體內的成瘤性下降90%。以免疫原性低下為特征的小鼠乳腺癌細胞TSA-pc在用CCL16(LEC)基因修飾后雖仍具成瘤性，但可被迅速排斥，形成免疫記憶，其轉移性也降低，同時觀察到腫瘤組織中巨噬細胞和樹突狀細胞等抗原遞呈細胞的聚集，CD8＋T細胞和中性粒細胞等免疫效應細胞的浸潤增加。這表明CCL16不僅可增強宿主的免疫反應，也可改善腫瘤細胞的免疫原性，有望用于制備有效的腫瘤疫苗。有趣的是，CCL21促進黑色素瘤生長［35］卻可抑制乳腺癌，值得進一步研究。

單獨應用趨化因子時其抗腫瘤作用是有限的，聯合應用趨化因子和細胞因子對T細胞、NK細胞和DC進行刺激以增強宿主免疫反應可能是更為可取的方案，趨化因子可能用作有效的抗腫瘤免疫治療的佐劑。如在人乳腺癌細胞MDA-MB-231的SCID小鼠移植瘤模型，抗CXCL8抗體單用并無明顯的效果，但抗CXCL8抗體可顯著增強抗EGFR抗體的抗轉移作用，使腫瘤變小，擴散減慢，動物生存期延長。趨化因子CCL5與抗HER2抗體的融合蛋白(CCL5.her2. IgG3)既保留抗原特異性又有趨化活性，可能成為有應用前景的抗癌多功能分子。

4 乳腺腫瘤微環境中趨化因子的多靶點調控研究

4.1 司趨化因子轉錄后調節的廣譜、高效非典型性趨化因子受體

近年來，具有不同靶分子譜的非典型性趨化因子受體(atypical chemokine receptor, ACR)如Duffy抗原趨化因子受體(Duffy antigen receptor for chemokines, DARC)、D6和CCXCKR(ChemoCentryx chemokine receptor)相繼被發現，這些趨化因子結合蛋白對趨化因子的轉錄后調節因廣譜、高效而引人注目，可能在體內趨化因子網絡平衡的調控中發揮著至關重要的作用［36］。雖然ACR并不直接引起細胞遷移，但可通過對趨化因子的降解或胞吞轉運，維持趨化因子濃度梯度，從而間接地控制白細胞的募集。此外，ACR也可能通過G蛋白非依賴性、β-arrestin依賴性信號轉導途徑發揮一定的生物活性［37］。

4.2 DARC、D6和CCX-CKR在乳腺癌中發揮負性調節作用

DARC是一種集紅細胞血型抗原、瘧原蟲入侵紅細胞的輔助受體、HIV入侵T細胞的輔助受體、廣譜趨化因子清除槽等作用于一身的多功能分子。迄今DARC在實體腫瘤中作為負性調節因子的假說在肺癌、前列腺癌和黑色素瘤已經得到一些實驗研究資料的支持。我們觀察到過表達DARC可抑制人乳腺癌細胞裸鼠移植瘤的生長和肺轉移，乳腺癌患者的DARC表達與淋巴結轉移、微血管密度成反比，而與總生存率成正比［38］。與Fya+b-和Fya+b+乳腺癌患者相比，Fya-b-和Fya-b+乳腺癌患者易發生腋窩淋巴結轉移，提示Fya的缺失可能促成乳腺癌的淋巴結轉移。DARC的抗腫瘤作用不僅歸因于其對成血管性趨化因子CXCL8、CCL2等的有效清除，也可能涉及廣泛意義上的基因調控，如在前列腺癌中，其抗腫瘤作用已被證實與前列腺癌轉移抑制基因KAI1(Kang Ai 1，抗癌1號基因)有關［39］。

D6具有典型的趨化因子受體結構即7次跨膜結構，其第2次跨膜區的改變即天冬酰胺替代了天冬氨酸對D6的誘餌功能可能起著重要作用［40-41］。D6能結合幾乎所有的炎性CC族趨化因子(CCL 2、3、4、5、7、8、11～14和22，對CCL17也有較弱的結合能力)，但它不結合內環境穩定性CC族趨化因子(CCR6～CCR10的配基)以及其他家族的趨化因子。D6與配基結合后，細胞能迅速將配基內吞并降解。D6可抑制皮膚的炎癥反應。在D6缺失的小鼠可觀察到佛波酯(phorbol ester)所致的皮膚腫瘤負荷增加，而D6轉基因角化細胞則可抑制皮膚腫瘤形成。最近，我們的研究證實D6也表達于乳腺癌，其表達水平與轉移特性相關，過表達D6可顯著性地抑制人乳腺癌裸鼠移植瘤的生長和肺轉移［42］。

CCX-CKR的配基包括CCL19、CCL21、CCL25和CXCL13。已經證實CCX-CKR可導致組成性趨化因子CCL19的連續內 化和降解，提示其在調控趨化因子方面可能具有獨特而重要的作用。CCX-CKR在被其轉染的人紅白血病HEK293細胞中不能調節Ca2+流量，并且未發現配基誘導的有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的磷酸化?？缒^天冬氨酸殘基的缺失、第二個胞內環上標準基序DRYLAIN的改變可能是其不能介導胞內信號轉導的主要原因。我們在mRNA和蛋白質水平上首次證實多種人乳腺癌細胞系可表達CCX-CKR，但具有高轉移特性的乳腺癌細胞系的CCX-CKR的表達降低。同時，我們觀察到在乳腺癌患者中CCXCKR高表達者腋窩淋巴結轉移少，患者存活期長［43-44］。

雖然各種ACR具有不同的靶分子譜，如DARC只結合促血管生成性CXC和CC趨化因子，D6主要針對炎癥性CC趨化因子，CCXCKR的靶分子則是一些司內環境穩定的趨化因子，然而在乳腺癌中的作用異曲同工，提示它們在趨化因子網絡中可獨立或協同發揮負性調控作用。值得一提的是，在CC趨化因子中有些(CCL2、5、7、11、13、14、17)受DARC和D6的雙重調控，也有些(CCL4、8、12、22)只受D6的調控，其意義尚待闡明。新近的研究表明，DARC、D6、 息宿主局部炎癥反應，是一類高效的廣譜趨化因子滅活蛋白。Evasins在體外實驗中有潛在的趨化因子結合活性，在體內則呈現較強的抗炎活性。雖然迄今為止尚未在脊椎動物中發現分泌型的趨化因子結合蛋白，但蜱產生的Evasins的種屬交叉性使其能夠結合人類趨化因子，可望用作人類疾病的治療手段。

5 趨化因子及其調節在乳腺癌中的應用前景

2001年有關CXCR4參與乳腺癌肺轉移的研究結果引起了極大的轟動，由此揭開了趨化因子學研究史上新的一頁。CXCR4在乳腺癌中的陽性率高達60%，由于CXCR4也是HIV侵入T細胞的輔助受體，因此以CXCR4為靶點的藥物也許可以收到一箭雙雕的效果。CXCR4肽類拮抗劑CTCE-9908已被證實可抑制小鼠骨肉瘤和黑色素瘤的肺轉移?？笴XCR4抗體在美國已經進入臨床試驗階段，其適應證包括乳腺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤及淋巴瘤等，也許不久就可成為腫瘤生物治療藥物中的奇葩。然而，趨化因子及其受體為數眾多，采用既往的單一靶點治療策略可能并非所宜。臨床上針對單一靶點的抗體、小分子拮抗劑、反義核酸、核酶、siRNA等往往效果有限。最近一些趨化因子受體拮抗劑臨床試驗的意外失?。?7-48］，強烈提示對趨化因子網絡的多靶點調控尤為必要。

趨化因子是宿主調動并激活免疫效應細胞以控制和殺傷乳腺癌細胞的重要分子，但乳腺癌細胞也可利用趨化因子實現自身的生長、侵襲乃至向特定器官的轉移，且增殖期的乳腺癌細胞可以間接地改變白細胞對趨化因子的反應性。因此，以整體觀念、從分子生態動力學角度分析乳腺癌相關趨化因子及受體的作用，將有助于闡明趨化因子、腫瘤細胞與宿主之間的關系。相信不久的將來，人們有望找到順應當代系統生物學和多向藥理學(polypharmacology)趨勢、基于趨化因子的高效和特異性乳腺癌治療的新途徑。

［1］ BAGGIOLINI M. Chemokines and leukocyte traffic ［J］. Nature, 1998, 392(6676): 565-568.

［2］ SALLUSTO F, BAGGIOLINI M. Chemokines and leukocyte traffic ［J］. Nat Immunol, 2008, 9(9): 949-952.

［3］ ZLOTNIK A, YOSHIE O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity ［J］. Immunity, 2000, 12(2): 121-127.

［4］ ZLOTNIK A, YOSHIE O. The chemokine superfamily revisited ［J］. Immunity, 2012, 36(5): 705-716.

［5］ ZLOTNIK A, YOSHIE O, NOMIYAMA H. The chemokine and chemokine receptor superfamilies and their molecular evolution ［J］. Genome Biol, 2006, 7(12): 243.

［6］ ALI S, LAZENNEC G. Chemokines: novel targets for breast cancer metastasis ［J］. Cancer Metastasis Rev, 2007, 26(3-4): 401-420.

［7］ BALKWILL F R. The chemokine system and cancer ［J］. J Pathol, 2012, 226(2): 148-157.

［8］ MANTOVANI A, SAVINO B, LOCATI M, et al. The chemokine system in cancer biology and therapy ［J］. Cytokine Growth Factor Rev, 2010, 21(1): 27-39.

［9］ ZLOTNIK A, BURKHARDT A M, HOMEY B. Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis ［J］. Nat Rev Immunol, 2011, 11(9): 597-606.

［10］ COUSSENS L M, ZITVOGEL L, PALUCKA A K. Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet? ［J］. Science, 2013, 339(6117): 286-291.

［11］ MARSIGLIANTE S, VETRUGNO C, MUSCELLA A. CCL20 induces migration and proliferation on breast epithelial cells［J］. J Cell Physiol, 2013, 228(9): 1873-1883.

［12］ BHOLA N E, BALKO J M, DUGGER T C, et al. TGF-beta inhibition enhances chemotherapy action against triplenegative breast cancer ［J］. J Clin Invest, 2013, 123(3): 1348-1358.

［13］ ZHANG Y, LV D, KIM H J, et al. A novel role of hematopoietic CCL5 in promoting triple-negative mammary tumor progression by regulating generation of myeloid-derived suppressor cells ［J］. Cell Res, 2013, 23(3): 394-408.

［14］ GONZALEZ R M, DALY D S, TAN R, et al. Plasma biomarker profiles differ depending on breast cancer subtype but RANTES is consistently increased ［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2011, 20(7): 1543-1551.

［15］ LUBOSHITS G, SHINA S, KAPLAN O, et al. Elevated expression of the CC chemokine regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) in advanced breast carcinoma ［J］. Cancer Res, 1999, 59(18): 4681-4687.

［16］ ADLER E P, LEMKEN C A, KATCHEN N S, et al. A dual role for tumor-derived chemokine RANTES (CCL5) ［J］. Immunol Lett, 2003, 90(2-3): 187-194.

［17］ CHANG L Y, LIN Y C, MAHALINGAM J, et al. Tumorderived chemokine CCL5 enhances TGF-beta-mediated killing of CD8+ T cells in colon cancer by T-regulatory Cells［J］. Cancer Res, 2012, 72(5): 1-11.

［18］ TARDAGUILA M, MIRA E, GARCIA-CABEZAS M A, et al. CX3CL1 promotes breast cancer via transactivation of the EGF pathway ［J］. Cancer Res, 2013 May 29. ［Epub ahead of print］.

［19］ HINTON C V, AVRAHAM S, AVRAHAM H K. Role of the CXCR4/CXCL12 signaling axis in breast cancer metastasis to the brain ［J］. Clin Exp Metastasis, 2012, 27(2): 97-105.

［20］ MULLER A, HOMEY B, SOTO H, et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis ［J］. Nature, 2001, 410(6824): 50-56.

［21］ MO W, CHEN J, PATEL A, et al. CXCR4/CXCL12 mediate autocrine cell- cycle progression in NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors ［J］. Cell, 2013, 152(5): 1077-1090.

［22］ GIL M, SESHADRI M, KOMOROWSKI M P, et al. Targeting CXCL12/CXCR4 signaling with oncolytic virotherapy disrupts tumor vasculature and inhibits breast cancer metastases ［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(14): 1291-1300.

［23］ CHEN H W, DU C W, WEI X L, et al. Cytoplasmic CXCR4 high-expression exhibits distinct poor clinicopathological characteristics and predicts poor prognosis in triple-negative breast cancer ［J］. Curr Mol Med, 2013, 13(3): 410-416.

［24］ CHEN J, YAO Y, GONG C, et al. CCL18 from tumorassociated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3 ［J］. Cancer Cell, 2011, 19(4): 541-555.

［25］ STEINER J L, MURPHY E A. Importance of chemokine (CC-motif) ligand 2 in breast cancer ［J］. Int J Biol Markers, 2012, 27(3): 179-185.

［26］ TANG X. Tumor-associated macrophages as potential diagnostic and prognostic biomarkers in breast cancer ［J］. Cancer Lett, 2013, 332(1): 3-10.

［27］ 林鳳娟, 楊小利, 郭雅潔, 等. 趨化因子CCL28過表達對人乳腺癌細胞增殖能力的促進作用 ［J］. 中國癌癥雜志, 2013, 23(3): 203-208.

［28］ FACCIABENE A, PENG X, HAGEMANN I S, et al. Tumour hypoxia promotes tolerance and angiogenesis via CCL28 and T(reg) cells ［J］. Nature, 2011, 475(7355): 226-230.

［29］ KARNOUB A E, DASH A B, VO A P, et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis ［J］. Nature, 2007, 449(7162): 557-563.

［30］ DIVELLA R, DANIELE A, SAVINO E, et al. Circulating levels of transforming growth factor-betaeta (TGF-beta) and chemokine (C-X-C motif) ligand-1 (CXCL1) as predictors of distant seeding of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer ［J］. Anticancer Res, 2013, 33(4): 1491-1497.

［31］ LI J Y, OU Z L, YU S J, et al. The chemokine receptor CCR4 promotes tumor growth and lung metastasis in breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat, 2012, 131(3): 837-848.

［32］ HALL J M, KORACH K S. Stromal cell-derived factor 1, a novel target of estrogen receptor action, mediates the mitogenic effects of estradiol in ovarian and breast cancer cells ［J］. Mol Endocrinol, 2003, 17(5): 792-803.

［33］ BOUDOT A, KERDIVEL G, HABAUZIT D, et al. Differential estrogen-regulation of CXCL12 chemokine receptors, CXCR4 and CXCR7, contributes to the growth effect of estrogens in breast cancer cells ［J］. PLoS One, 2011, 6(6): 20898.

［34］ GU X L, OU Z L, LIN F J, et al. Expression of CXCL14 and its anticancer role in breast cancer ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2012, 135(3): 725-735.

［35］ SHIELDS J D, KOURTIS I C, TOMEI A A, et al. Induction of lymphoid like stroma and immune escape by tumors that express the chemokine CCL21 ［J］. Science, 2010, 328(5979): 749-752.

［36］ GRAHAM G J, LOCATI M, MANTOVANI A, et al. The biochemistry and biology of the atypical chemokine receptors［J］. Immunol Lett, 2012, 145(1-2): 30-38.

［37］ CANCELLIERI C, VACCHINI A, LOCATI M, et al. Atypical chemokine receptors: from silence to sound ［J］. Biochem Soc Trans, 2013, 41(1): 231-236.

［38］ WANG J, OU Z L, HOU Y F, et al. Enhanced expression of Duffy antigen receptor for chemokines by breast cancer cells attenuates growth and metastasis potential ［J］. Oncogene, 2006, 25(54): 7201-7211.

［39］ BANDYOPADHYAY S, ZHAN R, CHAUDHURI A, et al. Interaction of KAI1 on tumor cells with DARC on vascularendothelium leads to metastasis suppression ［J］. Nat Med, 2006, 12(8): 933-938.

［40］ GRAHAM G J, LOCATI M. Regulation of the immune and inflammatory responses by the 'atypical' chemokine receptor D6 ［J］. J Pathol, 2013, 229(2): 168-175.

［41］ LEE K M, NIBBS R J, GRAHAM G J. D6: the 'crowd controller' at the immune gateway ［J］. Trends Immunol, 2013, 34(1): 7-12.

［42］ WU F Y, OU Z L, FENG L Y, et al. Chemokine decoy receptor d6 plays a negative role in human breast cancer ［J］. Mol Cancer Res, 2008, 6(8): 1276-1288.

［43］ CHENG X, HUNG M C. Regulation of breast cancer metastasis by atypical chemokine receptors ［J］. Clin Cancer Res, 2009, 15(9): 2951-2953.

［44］ FENG L Y, OU Z L, WU F Y, et al. Involvement of a novel chemokine decoy receptor CCX-CKR in breast cancer growth, metastasis and patient survival ［J］. Clin Cancer Res, 2009, 15(9): 2962-2970.

［45］ ZENG X H, OU Z L, YU K D, et al. Coexpression of atypical chemokine binders (ACBs) in breast cancer predicts better outcomes ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2011, 125(3): 715-727.

［46］ DERUAZ M, FRAUENSCHUH A, ALESSANDRI A L, et al. Ticks produce highly selective chemokine binding proteins with antiinflammatory activity ［J］. J Exp Med, 2008, 205(9): 2019-2031.

［47］ ALLEGRETTI M, CESTA M C, GARIN A, et al. Current status of chemokine receptor inhibitors in development ［J］. Immunol Lett, 2012, 145(1-2): 68-78.

［48］ HORUK R. Chemokine receptor antagonists: overcoming developmental hurdles ［J］. Nat Rev Drug Discov, 2009, 8(1): 23-33.

The relationship between chemokines and breast cancer

OU Zhou-luo (Breast Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032,China)

OU Zhou-luo E-mail: ouzhouluo@gmail.com

Many chemokines and chemokine receptors, such as CCL2 and CXCR4, participate in the growth, angiogenesis, distal metastasis of breast cancer. However, the recent failures in the clinical trials of some single target antagonists suggest that chemokine network in tumor microenvironment is really complicated. Obviously, multitargets regulation strategy for chemokines is indispensable based on the polypharmacological principle in the future. Atypical chemokine receptors (ACR) as endogenous and physiological regulators, including Duffy antigen receptor for chemokines (DARC), D6 and ChemoCentryx chemokine receptor (CCX-CKR), may be the powerful candidates for this purpose.

Breast tumor; Chemokines; Atypical chemokine receptors

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.010

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0618-07

2013-06-12）

歐周羅 E-mail:ouzhouluo@gmail.com