替米沙坦片的制劑工藝研究

蔡國強 謝春苗 吳 崗 金 鑫

（上?，F代制藥股份有限公司，上海 201807）

替米沙坦片的制劑工藝研究

蔡國強 謝春苗 吳 崗 金 鑫

（上?，F代制藥股份有限公司，上海 201807）

目的 本次工藝研究以替米沙坦原料成鹽工藝方法改進，達到替米沙坦原料成鹽后直接混合制粒使制劑生產更加符合大生產的工藝要求，并且使產品在溶出度、穩定性、均一性和合法性方面更加符合法規要求。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素II受體（ATI）拮抗劑，在臨床上主要用于治療原發性高血壓。由于替米沙坦是疏水性物質，不溶于水，溶出速度慢，生物利用度低。為了提高水溶性，我們將替米沙坦原料制成鈉鹽，提高生物利用度。結論 本實驗通過替米沙坦原料成鹽工藝的改進然后采取成鹽后直接濕法制粒的方法，提高了溶出度，簡化了操作工藝，并且成品質量完全符合質量標準。

替米沙坦；生產工藝；體外溶出度

1 目 的

通過替米沙坦原料成鹽生產工藝的篩選及替米沙坦片處方篩選并對優選處方的崩解度，體外溶出度進行實驗。

2 試驗準備與設計

2.1 檢驗設備的選擇

①XS205DU天平，瑞士梅特勒托利多公司；②LC-20A高效液相色譜儀，日本島津公司；③UV-2450紫外分光光度計，日本島津公司；④V20卡爾費休水分測定儀，瑞士梅特勒托利多公司；⑤RCZ-6C3溶出儀，上海黃海藥檢有限公司；⑥CS-2脆碎度，天津國銘醫藥設備有限公司；⑦YPD-200C片劑硬度儀，上海黃海藥檢有限公司。

2.2 劑型的選擇，是保證藥品安全有效、質量穩定的前提條件之一。本次研究選擇片劑作為替米沙坦的劑型，因為片劑外觀光滑、劑量準確、含量均勻、化學穩定性好、攜帶方便。

2.3 試驗設計，利用正交試驗設計，正交法是利用排列整齊的表——正交表來對試驗進行整體設計，綜合比較，統計分析，實現通過少數的試驗次數找到較好的生產條件，以達到最高生產工藝效果。

2.4 輔料選擇，由于替米沙坦粉末輕、粘，導致可壓性差。我們選擇微晶纖維素作為填充劑。葡甲胺作為增溶劑。氫氧化鈉既可以增加替米沙坦的溶解度又可以調節pH值，減少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反應。新型輔料羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠用作崩解劑。硬脂酸鎂用作潤滑劑。這些輔料可壓性、流動性良好，用在處方中便于壓片工藝的選擇。

2.5 工藝過程設計。氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，加入其他輔料混合制粒后干燥，干燥結束后加入潤滑劑，壓片，包裝。

3 正交試驗情況

在實驗中證實，替米沙坦的確如文獻所記載，在水、鹽酸中相當難溶，在堿、甲醇、氯仿中溶解。藥物溶出度是考察藥物是否被人體充分吸收利用最重要的指標。所以試驗時以溶出度為主要觀察對象。

在處方固定的情況下，我們通過前期試驗工作后，確定用氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，再加入處方量PVPk30攪拌溶解后加入輔料混合制粒后干燥，干燥結束后加入潤滑劑的方法來觀察替米沙坦片的溶出度變化。本次試驗選擇藥品規格為40mg/片，沖模為9.0mm的圓型淺凹沖。

3.1 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇混懸液成鹽，加入其他輔料混合制粒后干燥，干燥結束后加入潤滑劑，壓片，包裝。見表1。

表1 氫氧化鈉加入成鹽不同比例下的溶出度曲線

從試驗中很容易看出替米沙坦成鹽反應越充分，溶出度越好。為了讓溶出度更好，我們在確保替米沙坦成鹽反應充分的情況下，對處方中崩解劑羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠的使用做適當調整，再觀察溶出度變化情況。

3.2 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇溶液混懸液成鹽，成鹽后溶液澄清，加入其他輔料（從中取出部分羧甲基淀粉鈉待用）混合制粒后干燥，干燥結束后加入潤滑劑和取出的羧甲基淀粉鈉，壓片，包裝。見表2。

3.3 工藝為氫氧化鈉溶于水后與替米沙坦的乙醇溶液混懸液成鹽，成鹽至終點后溶液澄清，加入其他輔料（從中取出部分的微粉硅膠待用）混合制粒后干燥，干燥結束后加入潤滑劑和取出的微粉硅膠，壓片，包裝。

表2 在羧甲基淀粉鈉外加不同比例下的溶出度曲線

表3 在微粉硅膠不同比例下的溶出度曲線

4 分析與結果

由表1～3數據可見，各因素對片劑溶出影響大小次序為表1：C＞B＞A；表2：C＞B＞A；表3：C＞B＞A。在本實驗所選擇的因素及水平下，以溶出度可壓性片面光潔為指標，最佳處方為表1～3的C，因此、最終確定成鹽處方氫氧化鈉為替米沙坦原料量的7.5%、輔料崩介劑為處方量的8%、輔料崩解劑、助流劑及增粘劑微粉硅膠為處方量的8%。

通過正交試驗觀察不難發現，工藝3的溶出度情況最理想，在微粉硅膠不同比例下的溶出度都很好。用微粉硅膠外加10%的方法經過幾次重復試驗，重現性好。通過加速試驗，長期穩定性試驗，溶出度保持在95%左右。在考驗過程中，對重量差異、脆碎度、水分、含量均勻度、有關物質等進行同步分析，全部符合質量標準，與原始數據相比，無明顯變化。

5 結論與討論

通過試驗，替米沙坦片的溶出度跟它的成鹽程度密切相關，只有在成鹽反應充分至終點的情況下溶出度才最好。

新型輔料優質崩解劑羧甲基淀粉鈉、通過對一些常用藥用崩解劑進行材料流動性、粒度大小、松密度、吸水性、吸水膨脹性等物理性能以及在固體制劑中的應用的比較實驗[1]，結果表明羧甲淀粉鈉崩解性能較好。是一種能廣泛應用的藥用崩解劑，用羧甲淀粉鈉壓制的替米沙坦片溶出度明顯增加。

干燥黏合劑和崩解劑微粉硅膠能加快替米沙坦片的崩解，提高它的溶出度[2]。在生產過程中取8%微粉硅膠在總混時加入，崩解最快，溶出度也最高，并且片劑的可壓性、顆粒的流動性好，片面光潔耐磨性好，且重現性最好。用濕法制粒壓片的方法，簡化了生產過程，更適合生產車間大批量生產，生產出的替米沙坦片的質量穩定可靠，符合質量要求。目前用此法已經大批量生產幾年，產品有效性、穩定性、均一性和合法性都很好。

[1] 沈慧風,任麒.藥用崩解劑性能比較及應用[J].中國醫藥工業雜志,1997,28(12):541-542.

[2] 王樂云.替米沙坦成鹽工藝[P].專利號CW102532033A.2012-07-04.

R97

B

1671-8194（2013）25-0073-02