IgA腎病牛津分型在腎臟預后評價中的應用

彭用華，蘇 穎，趙亞娟，林春妮，孫桂芳，李 航，于 陽，黃慶元，葉 葳，李雪梅，李學旺

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院腎內科，北京 100730

2河北承德醫學院附屬醫院腎內科，河北承德067000

3山東萊州市人民醫院腎內科，山東萊州261400

4內蒙古牙克石市內蒙古林業總醫院腎內科，內蒙古牙克石022150

IgA腎病是常見的原發性腎小球病，亞洲地區尤為高發，約15%的患者10年后進入終末期腎衰竭(end-stage renal disease，ESRD)，蛋白尿、高血壓和就診時的腎功能水平是影響腎臟預后的臨床指標，但病理改變對預后有何影響卻始終沒有定論。2009年頒布的IgA腎病牛津分型［1-2］是迄今為止設計最科學縝密的分型體系，一經問世便引起全球范圍的高度關注，該研究報告:系膜細胞增生 (mesangial hypercellularity，簡稱為M)、節段性腎小球硬化或球囊黏連 (segmental glomerulosclerosis，簡稱為S)、腎小球毛細血管內細胞增生 (endocapillary hypercellularity，簡稱為E)、腎小管萎縮/間質纖維化 (tublular atrophy/interstitial fibrosis，簡稱為T)是影響腎臟預后的獨立危險因素。這一結論是否適用于臨床表現更廣譜的患者或者不同種族的患者，目前尚不得而知。新近有幾項關于牛津分型有效性的研究見諸報道，但所得結論并不一致。北京協和醫院作為中國最大的腎臟病診療中心之一，擁有大量的IgA腎病患者，因此，本研究采用牛津分型標準回顧性分析了本院歷年診斷的IgA腎病患者，探討了該分型體系評價腎臟預后的有效性。

資料和方法

資料來源 選擇1989年7月1日至2010年7月31日在北京協和醫院就診的經腎活檢確診的IgA腎病患者，排除標準:(1)年齡＜18歲;(2)光鏡切片中腎小球數＜8個;(3)隨訪時間不足12個月;(4)合并過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、銀屑病、糖尿病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、肝硬化、腎移植術后等。

方法 記錄患者年齡、性別、腎活檢時和隨訪中血壓、24 h尿蛋白定量、血肌酐 (serum creatinin，Scr)、估算的腎小球濾過率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR，根據簡化 MDRD 公式計算［3］)、隨訪時間、治療用藥 ［糖皮質激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或者血管緊張素受體抑制劑(angiotensin receptor blocker，ARB)］。終點事件定義為:Scr倍增，或eGFR降低50%，或進入ESRD［定義為eGFR＜15 ml/(min·1.73 m2)，或進入維持性透析，或腎移植］。按照牛津分型標準重新閱讀患者腎臟病理切片，記錄病理指標:M、S、E、T，新月體 (crescent，C)和小動脈/微動脈 (arteriole，A)評分。

統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件包，正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料以中位數 (最小值，最大值)表示，計數資料以構成比表示。以腎活檢日為起點，利用Kaplan-Meier法計算患者的累計腎臟生存率。采用單因素和多因素Cox回歸分析評價各項病理指標與終點事件的相關性，另外還分析病理指標的交互作用對終點事件的影響。Cox回歸分析的結果采用風險比 (hazard rate，HR)及 95%可信區間 (confidence interval，CI)表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況 共533例患者入選 (表1)。應用的免疫抑制劑包括:環磷酰胺、環孢素A、霉酚酸酯、依木蘭、來氟米特、雷公藤多甙。隨訪結束時，復合終點事件的發生率為5.07%。

病理改變 平均腎小球數為 (22.2±10.9)個。光鏡檢查:系膜細胞增生 (M1)、毛細血管內細胞增生 (E1)、節段性腎小球硬化 (S1)分別見于65.7%、46.7%、79.5%的患者;小管萎縮/間質纖維化比例為0～25%(T0)、26% ～50%(T1)和＞50%(T2)的患者分別為75.4%、12.6%和12%。小動脈病變評分為A0、A1、A2的患者分別為52.5%、30.6%和16.9%。細胞性或細胞纖維性新月體見于45.4%的患者，新月體占全片腎小球的比例為 (5±9)%，50%以上腎小球發生新月體者僅5例。

表1 患者基本資料及與牛津研究的對比Table 1 Clinical characteristics of 533 patients with IgA nephropathy，compared to the Oxford cohort

腎臟累積生存率 以腎活檢日為起點，患者5、10、20年時未發生終點事件的比例分別為93%、80%、75%;其中未發生Scr倍增或eGFR降低50%的比例分別為88%、76%、76%，未進入ESRD的比例分別為94%、88%、88%。

病理指標與腎臟終點事件的相關性分析 單因素Cox回歸分析顯示，T和A與終點事件明顯相關(P＜0.05)，但M、E、S、C無明顯影響 (P＞0.05，表2，圖1～4)。在多因素Cox回歸模型中，除病理指標外，還納入了腎活檢時蛋白尿、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、腎功能水平以校正臨床指標的干擾，結果顯示，僅T為影響腎臟預后的獨立危險因素 (P＜0.05)，M、E、S、C、A均未表現出相關性 (P＞0.05)。

表2 病理指標與腎臟終點事件的相關性Table 2 Correlations between pathological features and renal outcomes

圖1 不同程度的系膜細胞評分與腎臟存活的風險 (M0 or M1，P=0.229)Fig 1 Renal survival according to mesangial hypercellularity(M0 or M1，P=0.229)

圖2 不同程度的內皮細胞增生與腎臟存活的風險 (E0 or E1，P=0.622)Fig 2 Renal survival according to endocapillary hypercellularity(E0 or E1，P=0.622)

圖3 不同程度的腎小球節段硬化與腎臟存活的風險 (S0 or S1，P=0.448)Fig 3 Renal survival according to segmental glomerulosclerosis(S0 or S1，P=0.448)

圖4 不同程度的小管萎縮/間質纖維化與腎臟存活的風險(T0，T1 or T2，P＜0.001)Fig 4 Renal survival according to tubular atrophy/interstitial fibrosis(T0，T1 or T2，P＜0.001)

病理指標交互作用對腎臟預后的影響 單因素分析結果顯示，僅S+A的影響差異有統計學意義(P＜0.05);多因素回歸分析結果顯示，這種差異性消失;其他所有組合無論是單因素還是多因素Cox回歸分析均未表現出對預后的預示作用 (表3)。

討 論

作為一種常見的腎小球病，IgA腎病的臨床研究進展緩慢，主要障礙之一是缺乏一種有效的病理評價體系。牛津分型建立于可靠的證據之上，簡單易行，可重復性好，對判斷腎臟預后具有獨立的預示價值，因此被學者們寄予厚望。然而，牛津分型是對選擇性患者的回顧性研究，其入選標準為:24 h尿蛋白量＞0.5 g/24 h，eGFR為30～60 ml/(min·1.73 m2)，并刻意包含了部分腎功能有惡化趨勢的患者。因此，其是否能代表自然的、臨床表現更廣譜的IgA腎病群體，尿蛋白＜0.5 g/24 h的患者是否一定預后良好而無需評價，以白種人為主體得出的結論是否適用于其他種族的患者還存在疑問。從牛津研究的結果看，其中位隨訪時間為69個月，卻有13%的患者進入ESRD，高于以往文獻報道，因此，牛津分型的有效性還需在更廣泛的群體中加以論證。

本研究入選患者533例，5、10、20年腎臟累積生存率分別為94%、80%、75%，與樂偉波等［4］的報道相似。與牛津研究相比，本組在年齡、蛋白尿、MPA和eGFR等方面相當，但包含了123例蛋白尿≤0.5 g/24 h和11例慢性腎臟病分期 (chronic kidney disease，CKD)4期的患者，因此，臨床譜更廣，更具代表性。本組中患者中位隨訪期較短 (39個月比69個月)，糖皮質激素和免疫抑制劑使用比例明顯較高 (65%和82%比29%和9%)，ACEI/ARB的使用比例也很高 (94%比74%)，可能會干擾對結果的判斷。

牛津研究以eGFR下降50%或進入ESRD為終點事件，考慮到本組患者隨訪期較短，ESRD發生率低，而簡化的MDRD公式用于中國人可能出現某些偏差，因此，本研究同時加入了Scr倍增作為復合終點，以提高終點事件的發生率和準確性。

本研究中，系膜細胞增生 (M1)、毛細血管內細胞增生 (E1)、節段性腎小球硬化 (S1)以及小管萎縮/間質纖維化 (T1+T2)分別見于65.7%、46.7%、79.5%和24.6%的患者，與牛津研究的數據接近。將病理指標與終點事件做單因素相關分析時，T和A差異有統計學意義;但多因素Cox回歸分析時，僅T為影響腎臟預后的獨立危險因素，T分級越高，預后越差，M、E、S、C和A差異均無統計學意義。T對腎臟預后的影響早已為人熟知，因此，這一結果與預期差距較大。鑒于本組患者隨訪期較短，本研究嘗試將eGFR降低25%作為次要終點，結果仍未能證明M、E和S對預后的影響(資料未提供)。2011年，Shi等［5］按照牛津入選標準分析了410例中國患者，證明S和T對ESRD有獨立的預示價值。對比本組與上述研究中患者的資料，各項臨床指標、病理指標均比較接近，隨訪時間均較短，本研究與Shi等［5］研究最明顯的差異是激素和免疫抑制劑使用率不同，本組最高 (65%和71.3%)，Shi等［5］研究居中 (42.7% 和 20%)，牛津研究最低 (29%和9%);而3組ESRD發生率依次為2.8%、7.3%和13%，因此筆者推測，激素和免疫抑制劑治療可能干擾了本研究的結果，反過來或許提示，激素和免疫抑制劑可能改善了患者預后。一些研究支持這種推測，Hisano等［6］和 Shi等［5］發現免疫抑制劑可使毛細血管內增生的患者受益;Tumlin等［7］研究提示糖皮質激素和環磷酰胺可減少內皮細胞增生、細胞性新月體和核碎裂;Shima等［8］對患者重復腎活檢發現，激素治療可使系膜區IgA沉積消失，后者與尿蛋白減少相關。

表3 舉例病理指標交互作用對腎臟預后的影響Table 3 Examples of correlations between interactions of pathological features and outcomes

另一個需要關注的問題是患者入選標準不同對結果的影響。2011年法國學者Alamartine等［9］分析了183例IgA腎病患者，包括單純鏡下血尿至CKD 4期患者，結果發現，單因素分析時，T對預后的影響力大于E和S，M無明顯差異;但多因素Cox回歸分析時，所有4項病理改變均不影響預后?；颊呒に厥褂寐?(30%)、隨訪時間 (68個月)和終點事件發生率 (16%)與牛津研究十分接近，因此，不能用激素治療解釋上述結果。Yau等［10］對芝加哥54例患者的分析表明，僅T為影響預后的獨立危險因素，與本研究結果完全一致?？偨Y這幾項研究的共同點是入選患者均為IgA腎病的自然人群，這提示牛津分型的結論是否適宜擴展至臨床較輕和較重的患者尚需進一步研究探討。

IgA腎病各項病理改變可單獨或合并存在，本研究交互分析結果表明，所有組合均未顯示對預后的影響。

除牛津研究外，目前發表的研究均未能證明系膜增殖對預后的影響，而且，M1的差異較大 (21%～ 80%)［1，5，9-10］，除患者群體不同外，還應考慮該指標的可重復性問題。另一個差異性較大的指標是小動脈評分 (35%～100%)。本文提及的報道均出自國內外較大的腎臟病診療中心，在普通醫生的日常工作中，差異性可能會更加明顯，可重復性差勢必影響其評價結果。

作為一個設計科學、縝密、建立于證據基礎上的分型體系，IgA腎病牛津分型無疑為這一領域的研究奠定了很好的基礎和發展方向，本研究及其他研究得出的不同結論，提示該分型還存在某些不足之處，需要進一步改進和完善。積極開展一些設計良好的、前瞻性研究將提供更多有價值的參考依據，但這需要很長時間的努力和期待。

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