中醫藥對慢性阻塞性肺疾病氣道重塑干預作用的相關研究*

★ 李青霖 蘭智慧 (1.江西中醫學院2010級碩士研究生 南昌330004;2.江西中醫學院附屬醫院 南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD，以下簡稱慢阻肺)歸屬于中醫學“肺脹”、“咳嗽’、“痰飲”等范疇。本病臨床以反復胸悶氣喘，咳嗽咯痰為主癥，一般認為其基本病機為本虛標實。本虛一般指肺、脾、腎虛，標實即痰、瘀等。辨治時多有側重，或偏重于虛，或偏重于實，或虛實兼顧?，F代醫學認為慢阻肺是一種以氣流受限為特征的不完全可逆并呈進行性發展的慢性呼吸系統炎癥性疾病，最終可發展為慢性呼吸衰竭及慢性肺源性心臟病，而且發病人群廣，死亡率高，社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量，它的發病機制包括氣道和肺部炎癥，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，氧化/抗氧化失衡等，而氣道重塑(airway remodeling)是慢阻肺主要病理特點之一，以下分別就慢阻肺中醫病機及中醫藥治療對慢阻肺氣道重塑干預機制展開討論。

1 對慢阻肺病機的認識

對慢阻肺的發病基礎，目前普遍認為本病乃本虛標實之證。本虛為臟腑氣血陰陽之虛，特別是肺脾腎三臟虛損，標實乃痰瘀互結。肺為貯痰之器，脾為生痰之源;肺主呼氣，腎主納氣;肺氣以肅降為順，逆則咳喘不寧。若肺、脾、腎諸臟功能失調則肺失宣降，脾失運化，腎失蒸騰，導致水液停聚、泛濫，凝結成痰。因此慢阻肺早期病位在肺，繼則肺病及脾，肺病及腎，則脾虛不能轉輸，腎虛不能蒸化，氣不化津，痰從陰化為飲為水，水邪泛濫，上凌心肺，可促使病情遷延難治，甚至日漸加重。史氏［1］認為慢阻肺多為本虛標實證，是在肺脾腎虛的基礎上由諸多因素誘發形成痰熱蘊結于肺，肺之宣降失司。病變臟腑主要涉及肺脾腎，痰熱壅肺，肺脾氣虛證是本病發作期的主要證候。血的運行和統攝都離不開氣的作用，氣行則血行，氣滯則血滯，故血之行留，氣之為本，病初在氣，久病傷血，形成瘀血。曹氏［2］提出氣虛血瘀夾痰濁是慢阻肺的主要病理基礎，氣虛血瘀貫穿整個病理過程?！兜は姆āた人浴吩?“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病?！睆娬{肺脹病機在于痰瘀伏肺。洪氏［3］提出氣陽虛為慢阻肺之本，痰瘀伏肺為慢阻肺之標。不僅在慢阻肺的急性加重期，甚至在病情穩定期，都存在痰瘀現象;曹氏等［4］認為慢阻肺的重要內因是肺脾氣虛，痰瘀滯肺，發病主要有氣郁邪戀、肺脾腎虛、氣滯血瘀三個方面，咳喘日久，肺病及脾及腎，導致肺脾腎虛，臟腑功能失調而成本病。并認為氣滯血瘀、痰瘀互結為慢阻肺后期常見的病理轉歸。毛氏等［5］認為慢阻肺病理特征可以用“邪、虛、瘀”三字概括。肺、脾、腎虛衰是本，痰濁瘀血內停是標，與肺脾腎三臟功能失調相關。綜上，慢阻肺的發病無外乎外因及內因，但究其內在，多為虛證，而病情的轉變也多與虛損有關。在慢阻肺發展的不同階段，本虛多涉及肺、脾、腎等臟腑，而以肺、脾、腎功能失調為關鍵;肺脾腎虛損是慢阻肺發病的基礎，痰瘀交阻是慢阻肺臟腑損傷的條件［6］。

2 中醫藥對慢阻肺氣道重塑干預機制的研究

現代醫學認為慢阻肺是一種可以預防、可以治療的疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進行性加重。氣道重塑是慢阻肺主要病理特點之一，慢阻肺的氣道重塑主要發生在小氣道，早期有上皮細胞增生，黏液腺增生，亦有上皮鱗狀細胞化生，纖毛上皮細胞異常。隨著病變發展，逐漸出現杯狀細胞增多，管腔黏液分泌增加，小氣道管壁結締組織成分沉積，管壁平滑肌增厚，氣道壁血管增生，并最終形成纖維化和閉塞［7］，出現顯著的小氣道阻力增高和氣流受限。目前多數觀點認為，慢阻肺的氣道重塑與氣道炎癥過程相伴隨［8］，但其具體機制尚未明確。隨著中醫學對慢阻肺病因病機及理法方藥的研究深入，在病因病機的認識上亦趨統一即:本虛標實是其基本病理特征，在發展的不同階段，本虛以肺、脾、腎虛為主，標實主要指痰濁與血瘀，發病全程存在“虛、痰、瘀”的病理現象，在治療上依據“整體觀念”、“治病求本”、“標本兼治”等治療原則，目前主要治法有清化痰熱、活血化瘀、補益肺腎、益肺健脾、扶正祛邪等。

2.1 清化痰熱 張氏等［9］應用痰熱清注射液(由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹組成)治療痰熱阻肺型COPD患者3O例，經意向性分析(ITT)和符合方案數據分析(PP)，總有效率分別為%67%和96.65%，癥候積分及IL－8、IL－17、白三烯B4等炎性介質均有不同程度降低，據此認為炎性介質同氣道重塑有某種相關性。劉氏等［10］以加味千金葦莖湯(由葦莖、魚腥草、冬瓜仁、桃仁、生薏仁、桔梗、瓜蔞仁、浙貝母、黃芪等組成)治療30例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(辨證為痰熱郁肺證)患者，結果顯示，加味千金葦莖湯可明顯改善慢阻肺病人的氣道粘液纖毛清除功能，從而可以改善排痰，降低患者氣道阻力，改善通氣功能，改善病人臨床癥狀。李氏等［11］研究發現29例痰熱阻肺慢阻肺老年患者，在用通塞顆粒(由草茄子、地龍、赤芍、川貝母、生曬參、麥冬、炙麻黃、制大黃、石菖蒲等組成)治療后，血清I、Ⅲ、Ⅳ膠原，可溶性細胞間粘附分子－1、E－選擇素水平均明顯降低，提示中藥通塞顆粒降低細胞外基質和粘附分子變化可能是該方治療老年慢阻肺的主要機制之一。

2.2 活血化瘀 瘀血內阻是慢阻肺的重要病因病機環節。慢阻肺患者由于長期缺氧導致紅細胞聚集指數增加，血液粘稠度增高，血流淤滯，肺組織微循環障礙，引起肺動脈高壓，進而導致肺心病等一系列并發癥。蔡氏［12］認為活血化瘀可擴張肺血管，降低肺動脈壓，改善肺循環，增強肺內巨噬細胞吞噬功能，促進炎癥吸收，降低血粘度，解除氣道痙攣，降低氣道阻力，改善缺氧狀態，提高機體免疫力。崔氏等［13］通過觀察治療前后全血粘度、肺功能等指標的變化，發現活血化疲方治療慢阻肺急性期的較單純常規西藥治療更佳。童氏［14］予冠心寧注射液(丹參、川芍組成)靜脈滴注治療慢阻肺患者40例，發現治療后患者全血黏度、血漿黏度紅細胞壓積、纖維蛋白原等指標均較治療前明顯下降。羅氏［15］通過大鼠實驗發現中藥活血化瘀之品丹參與西藥布地奈德均對中性粒細胞浸潤性炎癥有對抗作用;而對抗氣道重塑的指標，兩種藥物晚期干預則表現出了程度上的不同，這種不一致性又提示氣道炎癥的不同類型對于氣道重塑的形成作用是不對等的。王氏等［16］通過研究認為川芎嗪既降低膠原的合成，減輕網狀基底膜層的增厚，也抑制平滑肌層的增厚，從而抑制氣道壁的增厚;同時川芎嗪顯著減少氣道壁TGF－β1的表達，推測川芎嗪對平滑肌增殖和膠原合成的抑制作用部分是通過抑制TGF－β1的表達而實現的。

2.3 補益肺腎 況氏等［17］臨床上發現“金水寶膠囊”具有強腎、潤肺、益精氣、理虛的功效。金水寶可能通過清除氧自由基，減少氣道炎癥(特別是中性粒細胞)及氧化應激水平，而改善或延緩氣道重塑的發生。張氏等［18］以健脾益腎補肺、祛瘀化痰為緩解期中藥治療的基本法則，自擬補肺方，該方具有健脾補肺益腎、祛瘀化痰平喘之功。方中黨參健脾益氣、培土生金為君藥;熟地、山茱萸滋腎、金水相生為臣;炙麻黃宣肺平喘，桑白皮、黃芩清熱，陳皮、半夏、紫菀行氣化痰，當歸、赤芍活血化瘀共為佐藥;甘草調和諸藥;共起健脾益腎補肺，祛瘀化痰平喘之用。使氣得復，痰濁瘀熱得清，脾肺之氣升降自如，金水二臟滋生互養，功能恢復正常。通過動物實驗提示緩解期合理治療可以有效的降低TGF－β1表達水平，通過減輕氣道平滑肌增生、肥大細胞及細胞外基質沉積。李氏等［19］用補肺益腎顆粒治療31例中醫辨證符合肺腎氣虛證慢阻肺患者，患者血清中的I、Ⅲ、IV型膠原水平明顯降低，提示補肺益腎、活血化瘀方藥有減輕COPD穩定期慢性氣道炎癥，調節膠原代謝的作用。張氏等［20］通過觀察參芪補肺湯對肺氣虛證COPD大鼠肺組織中核因子NF－κB和MMP－9，TIMP－1表達的影響，結果提示中藥有抑制NF－κB和MMP－9，TIMP－1作用，進而干預氣道重構。張氏等［21］通過實驗研究發現補腎益肺膠囊(由干地黃、山茱萸、女貞子、懷牛膝、淫羊藿、菟絲子、蛤蚧、五味子等組成)可改善慢阻肺動物模型的肺部炎癥改變和細支氣管氣道重建;可以增加細支氣管內徑、縮小外徑和改善內外徑比值，與模型組相比存在差異，其機理是通過改善慢阻肺的氣道重構來實現的。

2.4 益肺健脾 周氏等［22］認為中藥黃芪能夠減緩COPD患者的氣道重構，延緩或阻止COPD疾病的發展。黃芪減緩氣道重塑的作用可能是通過減輕炎癥細胞、抑制氣道炎癥損傷發揮的。一些研究認為，為黃芪制劑中的主要活性成分－黃芪甲苷屬于三萜皂苷類藥物，具有抗炎、免疫調節、抗氧化、抗纖維化等作用［23］，并證實黃芪甲苷能夠減輕慢性哮喘模型小鼠氣道炎性細胞的浸潤，抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的數量，同時證明表明，黃芪甲苷不僅能夠抑制慢性哮喘模型小鼠的氣道上皮下纖維化，而且能夠抑制氣道平滑肌的增厚［24］。劉氏等［25］將58例COPD患者隨機分為2組，對照組28例予肺康1號(由熟地黃、山茱萸、淮山藥、毛冬青、全瓜蔞、牡丹皮、澤瀉、茯苓、麥冬、葶藶子、五味子組成)治療以斂肺納腎;治療組30例，用肺康2號方(在斂肺納腎基礎上加培土生金法，由肺康1號加人參、白術、炙甘草組成)治療。結果顯示治療組在改善臨床癥狀、肺功能及6min步行試驗等方面優于對照組。王氏等［26］以益肺健脾方(玉屏風散與六君子湯加減化裁)治療慢阻肺穩定期患者，觀察治療前后IL－8、TNF－a等指標，結果提示益肺健脾方在改善慢阻肺患者營養不良的同時，還可減輕慢阻肺患者氣道炎癥反應而發揮治療作用。劉氏等［27］據本病肺脾兩虛、痰瘀互阻的病機特點，擬方肺康顆粒，初步臨床觀察證明對慢阻肺有較好療效，通過實驗觀察了肺康顆粒對慢阻肺肺脾兩虛型模型大鼠氣道重塑及TGF－β1表達的影響，結果:中藥組大鼠無論在一般情況、病理形態學變化，還是小氣道管壁厚度及TGF－β1蛋白表達方面，較模型組大鼠均有明顯改善，但尚未達到正常對照組水平，同時還表明，肺康顆粒雖不能完全阻斷慢阻肺的形成，但其通過影響TGF－β1蛋白表達，可阻斷氣道重塑，改善慢阻肺癥狀，延緩慢阻肺發展過程。

2.5 扶正祛邪 馮氏等［28］將72例辨證為氣虛血瘀痰阻證的慢阻肺穩定期患者隨機分為單純西醫對照組37例與加服以益氣活血化痰立法的中藥復方(黃芪、水蛭、半夏、廣地龍等)或肺康沖劑(主要藥物為黃芪、水蛭、黃精、當歸、陳皮等)加百令膠囊治療組35例;3個月后依據COPD生活質量評估軟件評價療效。結果顯示:治療組療效優于對照組，2組比較有顯著性差異(P＜0.01)。張氏等［29］通過對復方鱉甲軟肝片的研究(主要由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當歸、莪術、黨參、黃芪、板藍根組成)認為該方具有扶正祛邪、活血化瘀之功效，并在實驗中發現，復方鱉甲軟肝方可降低NF－K B的活性，降低肺組織TGF－β1活性，從而降低細胞外基質的過度沉積，從而抑制氣道重塑。

3 小結

綜上所述，中醫學對慢阻肺病因病機的認識及治療可顯示出其獨特的的優勢，目前一些研究也證實中醫藥的治療可以通過抑制炎癥介質的釋放，改變蛋白酶/抗蛋白酶平衡，影響TGF－β1蛋白表達，降低血清I、Ⅲ、Ⅳ膠原，可溶性細胞間粘附分子－1、E－選擇素水平等途徑達到改善氣道重塑的作用，并且中醫藥還可提高患者的免疫力，改善患者的營養狀況，增強患者的抗病能力，減少病情的復發與加重，促進患者機體的恢復，提高患者的生存質量。但就其具體機制，特別是中醫藥對慢阻肺氣道重塑干預的研究目前尚不充分，因此，在相應的中醫學理論支持下，深入探討慢阻肺氣道重塑的機制，尋求安全、有效的干預氣道重塑的中藥復方是當前的重點方向。

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