N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法研究進展

孫 建胡惟孝單 尚

（1.浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032;2.浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310032）

1 引言

5-氟尿嘧啶（5-Fu）及其衍生物在藥物化學領域一直是人們研究的熱點。近20年來大量的結構修飾主要集中在對5-氟尿嘧啶N-1和N-3位的修飾，并且產生了許多具有生理活性的試劑[1-20]。 其中，5-氟尿嘧啶-異噁唑啉/異噁唑/三唑雙雜環化合物頻繁的被報道具有潛在的抗菌、抗病毒以及抗癌活性[1-3]。例如，5-氟尿嘧啶N-1位連接的三唑多雜環化合物1被報道具有抗菌活性[1]，三唑化合物2被報道具有潛在的抗HIV活性[2]。

這些雙雜環核苷類似物均可由N1炔丙基或烯丙基取代的-5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環加成反應得到。例如，雙雜環核苷類似物 3[4]， 4[5]和 5[2]的合成（Sheme 1）。

同理，N3-異噁唑啉/異噁唑/三唑取代的雙雜環-5-氟尿嘧啶衍生物也可由相應的N3-炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環加成反應得到。由于這些雙雜環化合物潛在的生理及藥物應用價值，因此設計一種通用有效的合成N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法顯得尤為重要。

2 N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法

2.1 直接取代合成法

文獻中報道的直接合成N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法主要有以下5種：

(1)在5-氟尿嘧啶與溴丙烯的DMSO混合溶液中，以K2CO3作堿，以NaI作催化劑通過加熱反應得到[6](Scheme 2)：

在此反應條件下 (DMSO作反應溶劑，K2CO3作堿時)，當使用的烷基化試劑為不活潑的鹵代烴時反應產物以N3烷基化產物為主；當使用的鹵代烴為活潑鹵代烴時反應產物則以N1烷基化產物為主。此法的主要缺點是產率低，由于使用了DMSO作為反應溶劑造成了后處理困難。

(2)以K2CO3作堿，通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中室溫反應制備[7](Scheme 3)：

與(1)中所描述的方法相類似，5-Fu首先要與K2CO3作用生成糊狀物，但是反應所需的時間遠較前者長，生成鉀鹽的過程通常需要在室溫條件下經過數天的攪拌才能完成。雖然單烯丙基取代產物和雙烯丙基取代產物的總產率達到了73.9%，但是，其中只有32.4%為單烯丙基取代產物。反應產物中單雙烯丙基取代產物的摩爾比值隨K2CO3及溴丙烯用量而不斷發生變化（Table 1）。

Table 1 產物中N1,N3-雙烯丙基取代產物與N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的摩爾比

(3)以NaH作堿，通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中攪拌反應制備[8](Scheme 4)：

通常認為5-氟尿嘧啶的N1上的H遠較N3位上的H活潑，所以N1，N3-二烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是以NaH做堿制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶時的唯一副產物，抑制副反應的關鍵是控制反應溫度(Table 2)：

Table 2.NaH作堿時,溫度對5-氟尿嘧啶與溴丙烯反應結果的影響

(4)以Pd(PPh3)4/dppf作混合催化劑，催化5-氟尿嘧啶與3-乙氧基丙烯反應制備N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶[9](Scheme 5)：

此法雖然是一種制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的新方法，但是產率僅有52%，且反應中所用的催化劑不易制備，限制了它的應用。

(5)另外一種新的用于制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法是以TsIm作催化劑催化5-氟尿嘧啶與烯丙醇反應制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶[10](Scheme 6)：

該反應的產率只有54%，后處理困難,同時TsIm不易購得,進一步應用受到了限制.

文獻中報道的通過直接取代的方式制備N1-炔丙基-5-氟尿嘧啶的方法有以下兩種:

(1)以NaH作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應制備[1](Scheme 7)：

(2)以K2CO3作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應制備[2](Scheme 8)：

以上兩種制備N1-單烯丙基或炔丙基取代-5-氟尿嘧啶的產率分別為73%[1]和52%[2]且均具有操作簡單，后處理方便的特點，是合成該類化合物的一種比較理想的方法。

2.2 間接取代合成法

5-氟尿嘧啶直接烷基化的結果是產生N-1或者是N-3烷基化的產物，也可能是雙烷基化產物，這主要取決與反應底物以及反應條件的不同。Michel等利用4-位S原子取代的5-氟尿嘧啶，經S原子烷基化、N1烷基化以及 HCl和CH3OH脫保護等步驟間接合成了N1炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶[11](Scheme 9)。

2.3 N保護法制備炔丙基/烯丙基-5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶嘧啶衍生物合成過程中常用的N保護基包括苯甲?；鵞20,21]、三氯乙氧甲?；鵞3]、芐氧甲?；鵞12]、芐基[22]和二苯甲基[23]等。但是，大多數保護基都存在保護和脫保護困難等問題。

Nagase等[12]報道了一種利用芐氧甲?；鳛镹保護基制備N1或N3烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的方法 (Scheme 10)。

3 結束語

N1-炔丙基或烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是一種重要的藥物合成中間體，文獻中報道的也比較多（N3-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶也有文獻報道），近年來其在有機合成中的應用也越來越廣泛。但是，文獻中并未報道過有關N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法，鑒于此類化合物的重要應用，因此開發一種新的、有效的合成N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法是很有價值的。

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