合成2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的工藝改進*

金 燦, 王 川, 涂國良, 俞傳明

(1. 浙江工業大學 藥學院 制藥工程教育部重點實驗室,浙江 杭州 310014; 2. 浙江華海藥業股份有限公司,浙江 臨海 317024)

厄貝沙坦(Irbesartan)系法國賽諾菲公司研發的長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用于治療高血壓[1,2]。

2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1)是合成厄貝沙坦的關鍵中間體。在以環戊酮為起始原料合成1的工藝[3～6]中， 1-氨基環戊酰胺(3)的收率取決于1-氨基環戊腈的水解和3的分離提純。通用的1-氨基環戊腈水解方法為濃硫酸水解，產率較高，但不足之處是用大量氨水中和濃硫酸，產生的含氮廢水嚴重污染環境;且3的水溶性很大，不易分離提純。

本文在文獻[7～10]方法的基礎上改進：以1-氨基環戊腈草酸鹽(2)為原料，在堿性條件下雙氧水水解制得3;不從水相中分離3，直接加入一定量甲苯做緩沖層，滴加戊酰氯的甲苯溶液與之反應制得戊酰胺基環戊酰胺(4); 4環合制得1(Scheme 1)，產率80.9%，其結構經1H NMR，13C NMR和MS確證。

改進后的工藝不使用濃硫酸和氨水，污染大幅度減少；避免從水溶液中分離3，產率提高，操作簡便；戊?；瘯r使用甲苯做緩沖層，戊酰氯使用量少，成本低，適合工業化生產。

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Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Trace DSQ FINNIGSN型質譜儀。

2，工業品；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成

在反應瓶中加入2 15.5 g(100 mmol), 30%雙氧水30 mL(300 mmol)，攪拌下于-5 ℃緩慢滴加KOH溶液(KOH 11 g,水20 mL)(15 min),反應60 min;依次緩慢加入K2CO38 g(pH 10)和甲苯40 mL,滴加戊酰氯14.5 g(120 mmol)的甲苯(80 mL)溶液(1 h),反應30 min。過濾,濾餅用水洗滌,干燥得白色固體418.4 g, m.p.170 ℃～171 ℃,產率87%。

(2)1的合成

在反應瓶中加入410.6 g(50 mmol),甲醇35 mL及KOH 11.20 g(200 mmol),攪拌下回流(60 ℃)反應4 h。冷卻至室溫,加水30 mL和NH4Cl 15 g,攪拌30 min;減壓濃縮后加乙酸乙酯40 mL和水30 mL，分液，水層用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有機層，干燥、濃縮得淡黃色油狀液體19.02 g,產率93%;1H NMRδ: 9.79(s, 1H), 2.45(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.96～1.79(m, 8H), 1.69～1.62(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.94(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 188.95, 160.84, 76.99, 36.74, 29.52, 27.48, 25.50, 21.68, 13.03; ESI-MSm/z: 195{[M+H]+}。

2 結果與討論

考察了由2合成3的過程中雙氧水用量、反應溫度、反應時間、體系pH和KOH溶液滴加時間對合4成的影響，結果分別見表1，表2和表3。

表 1 雙氧水用量對合成4的影響*Table 1 Effect of H2O2 amount on the synthesis of 4

*2 100 mmol,其余反應條件同1.2(1)

表 2 水解反應條件對合成4的影響*Table 2 Effect of hydrolyzation conditions on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應條件同1.2(1)

考察了由3合成4時戊酰氯溶液滴加時間對4收率的影響，結果見表4。

由表1可見，當雙氧水用量為3 eq時，產率較高(87%)。由于在堿性條件下H2O2會分解，當其用量少于3 eq時，2不能水解完全，產率降低。另一方面，由于戊酰氯很活潑，遇水容易轉變為戊酸，當雙氧水用量超過3 eq時，體系中水量增加，在下一步戊酰氯戊?；瘯r，戊酰氯被水消耗較多，產率降低。

由表2可見，水解體系的較佳pH為10。pH較低時，H2O2不能有效作用于2的氰基，不能有效水解，產率偏低。pH較高時，H2O2分解過快，產率也偏低。

從表2還可以看出，水解反應的較佳溫度為-5 ℃。溫度過高，H2O2分解過快，產率降低；溫度過低，體系呈碎冰狀，反應不易進行。水解反應的較佳反應時間為60 min。反應時間太短，水解反應未進行完全，2不能完全轉化為3，產率降低；反應時間太長，水解得到的2繼續水解轉化為對應的羧酸鹽(5);5被戊酰氯?；?，轉變為副產物6(Scheme 2),造成戊酰氯的浪費，成本增加，產率降低。

表 3 KOH溶液滴加時間對合成4的影響*Table 3 Effect of titration time of KOH solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應條件同1.2(1)

表 4 戊酰氯溶液滴加時間對合成4的影響*Table 4 Effect of titration time of valeryl chloride solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應條件同1.2(1)

由表3可見，KOH溶液的較佳滴加時間為15 min。雙氧水在堿性條件下分解是一個放熱過程，滴加速度太快，體系溫度升高，H2O2的分解速度加快，導致雙氧水的浪費，從而沒有足夠的H2O2來水解2的氰基，產率降低；滴加時間高于15 min，產率未見明顯變化。

由表4可見，戊酰氯溶液的較佳滴加時間為1 h。戊酰氯?；且粋€放熱過程，滴加速度太快，體系溫度升高，戊酰氯和水的反應速度加快，戊酰氯易被水消耗。另外，反應液上層的甲苯緩沖層是用來減少戊酰氯和水的接觸，太快的滴加速度導致緩沖層的作用減弱。滴加時間太短，戊酰氯易與水反應，轉化為戊酸鹽造成損失，成本增加，產率降低。滴加時間高于1 h，產率未見明顯變化。

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Scheme2

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