英夫利西單抗聯合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎的臨床效果

周紅霞 (南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院風濕科，江蘇 無錫 214002)

類風濕關節炎(RA)是以累及周圍關節為主的炎癥性的多系統性自身免疫疾病，其臨床特征性癥狀是周圍性多個關節對稱性慢性炎性改變，臨床表現為受累關節腫脹、疼痛及功能下降，RA可呈持續性和反復發作的臨床經過〔1〕。RA在我國的發病率約為0.2%～0.4%，是引起患者功能障礙和殘疾的主要疾病之一。RA發病后的2年時間內患者若不積極有效治療，其病變骨與關節軟骨會有約50%發生不可逆性的破壞，發病10年后會逐步喪失活動能力。因此，對于RA病變，應采取及早、正規和有效的臨床治療〔2，3〕。甲氨蝶呤(MTX)具有抑制細胞免疫和體液免疫的作用，是目前治療RA首選藥物。英夫利西單抗(IFN)是一種嵌合型IgG單克隆抗體，可直接抑制TNF-α的生物學作用，具有迅速消炎的作用與療效持久的特點〔4〕。本文觀察IFN聯合MTX治療老年RA的臨床效果，旨在探討提高老年RA臨床療效的藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月至2012年1月期間，在我院治療的80例老年RA患者，以上患者年齡均在60歲以上，且均符合1987年美國風濕病協會制訂的RA臨床診斷標準〔5〕，臨床表現為關節壓痛數目＞5個，關節腫脹數目＞3個，每日晨僵時間＞30 min，紅細胞沉降率(ESR)＞30 mm/h，排除了以下患者:①伴有肝腎功能異?；蛐姆喂δ墚惓?②伴有MTX或IFN使用禁忌證;③哺乳期或孕期的婦女;④就診前4 w內有免疫抑制劑或糖皮質激素使用史。按照患者知情同意的原則，將以上患者分為對照組和觀察組，對照組35例采用MTX治療，其中男性14例，女性21例，年齡62～73歲，平均年齡(68.2±3.4)歲，平均病程(5.2±1.7)年;觀察組45例采用IFN聯合MTX治療，其中男性19例，女性26例，年齡61～75歲，平均年齡(70.3±4.1)歲，平均病程(5.6±1.9)年。兩組入選的老年RA患者在年齡、性別、平均病程、病變嚴重程度等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，入選的兩組老年RA患者具有臨床可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予MTX口服治療，10 mg/w;觀察組在上述治療基礎上給予IFN靜脈滴注，3 mg/kg，在治療后第0周、第2周、第6周以及接下來每隔8周給藥。

1.3 臨床觀察內容及評判標準 兩組患者治療24 w后比較其臨床癥狀及相關檢查指標，包括:關節壓痛數目、關節腫脹數目、每日晨僵時間、紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP);同時根據以上臨床癥狀及相關檢查指標治療前后的變化評價臨床療效〔6〕:①明顯進步:臨床癥狀及相關檢查指標改善 ＞75%;②進步:臨床癥狀及相關檢查指標改善51% ～75%;③改善:臨床癥狀及相關檢查指標改善30% ～50%;④無效:臨床癥狀及相關檢查指標改善＜30%;記錄兩組患者治療期間出現的不良反應情況。

2 結果

2.1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關檢查指標比較治療24 w后兩組患者關節壓痛數目、關節腫脹數目、每日晨僵時間、紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP)比較，差異顯著(均P＜0.05)，觀察組顯著優于對照組。見表1。

2.2 治療24 w后兩組患者臨床療效比較 治療24 w后，兩組患者明顯進步病例比較，差異具有高度統計學意義 (χ2=7.472，P＜0.01);兩組患者無效病例比較，差異具有統計學意義 (χ2=4.771，P＜0.05)，觀察組均顯著優于對照組。見表2。

表1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關檢查指標比較(s)

表1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關檢查指標比較(s)

組別 n 關節壓痛數目〔個(%)〕關節腫脹數目〔個(%)〕每日晨僵時間(h)ESR(mm/h)CRP(mg/L)對照組 35 15(42.9)15(42.9)2.1±0.6 38.6±17.2 23.7±13.5觀察組 45 10(22.2)9(20.0)3.0±0.8 59.4±21.839.3±15.8 t或 χ2值 3.902 4.898 2.996 3.127 3.083 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 治療24 w后兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.3 兩組患者治療期間不良反應比較 兩組患者治療后出現的不良反應以胃腸道反應為主，包括:胃區不適、腹痛、腹瀉、食欲差和胃部不適，對照組胃腸道不良反應6例(17.1%)，觀察組胃腸道不良反應9例(20.0%)，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.105，P ＞0.05);其他不良反應包括:乏力、嗜睡、白細胞減少、谷丙轉氨酶升高，對照組出現不良反應5例(16.1%)，觀察組出現不良反應5例(16.1%)，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.105，P＞0.05)。說明IFN聯合MTX治療老年RA的臨床療效確切，且不增加患者用藥后的不良反應。

3 討論

RA的病理改變是以慢性滑膜炎為基礎的病變，隨著病變的進展，逐漸侵犯下層的骨與軟骨，導致關節畸形與破壞。病變的早期表現為手、腕、足小關節的腫痛，逐步發展為功能障礙，晚期最終進展為骨質破壞及嚴重的關節僵硬與畸形，并可伴有病變局部肌肉萎縮，導致患者殘疾〔7〕。在RA的進展過程中多種炎癥細胞因子參與其中:①病變局部血管內皮細胞被激活后，增強了內皮細胞間黏附分子的表達，促進了白細胞與血管內皮細胞間的黏附，利于白細胞的滲透;②加強了病變滑膜中成纖維細胞生長因子的釋放，促進了病變局部組織的纖維化;③刺激了病變關節破骨細胞與軟骨細胞，減少了糖蛋白的合成并促進其降解，同時可產生前列腺素E2與膠原酶，抑制了骨膠原的合成，造成病變局部骨質的吸收與破壞〔8〕。

MTX是一種葉酸合成抑制劑，其最早被用于抗腫瘤的臨床治療中，后來在臨床的使用過程中發現MTX能夠緩解RA患者的關節癥狀，對治療RA具有一定的臨床效果。MTX的作用機制是通過抑制機體內甲?；D移酶與二氫葉酸還原酶的生物學活性，抑制TNF、IL等細胞因子達到抗炎的臨床作用。通過對服用MTX的RA患者長期隨訪觀察發現，服用MTX后，患者關節腫脹、晨僵時間、紅細胞沉降率和C反應蛋白等臨床癥狀及相關檢查指標可明顯改善〔9〕。IFN的商品名是Remicade，是經美國FDA認證可用于治療RA的生物學制劑，是人鼠嵌合的(其中約含75%的人蛋白和25%的鼠蛋白)單克隆IgG抗體，IFN通過與具有生物學活性的膜結合型可溶性TNF-α結合，達到抑制TNF-α與其受體結合的抗TNF的生物學效應。IFN通過靜脈給藥，半衰期約為8.0～9.5 d，但患者每次的用藥時間應在2 h以上〔10〕。臨床相關研究認為〔11〕，IFN 與 MTX 聯合應用能夠快速緩解RA患者的臨床癥狀，提高患者病變關節的功能狀態，防止并緩解病變部位的骨質破壞;對于部分早期RA患者，即使在停止IFN治療后，仍然可以維持臨床癥狀的緩解。

本文結果顯示在老年RA患者藥物治療過程中，可考慮首選IFN聯合MTX治療的方式，可顯著提高臨床療效，且不會增加治療中的不良反應。

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