術后放療對T1～2期伴1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者預后的影響*

梁至潔 賈苗苗 陳 欽 王 靜 鄭 瑛 李玲妹 曹旭晨

·臨床研究與應用·

術后放療對T1～2期伴1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者預后的影響*

梁至潔①賈苗苗①陳 欽①王 靜②鄭 瑛①李玲妹③曹旭晨①

目的：研究T1～2期伴1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者的預后危險因素，并分析術后放療對帶有不同危險因素患者局部復發及生存的影響。方法：回顧性分析2000年1月至2002年6月457例于天津醫科大學腫瘤醫院診治的T1～2期伴1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者的生存預后。通過Cox比例風險模型分析明確患者的獨立預后因素，并以這些因素進行分層，通過生存分析探究放療對不同亞組患者預后的影響。結果：放療對整體患者的生存（HR=0.949，95%CI：0.435～2.074，P=0.896）與復發（HR= 0.611，95%CI：0.231～1.614，P=0.320）不是獨立有益因素，結外浸潤（ECE）和組織學Ⅲ級是預后的獨立危險因素。以這兩個危險因素分別進行分層分析后發現放療對具危險因素患者的預后有統計學意義（ECE+組OS：P=0.020，LRRFS：P=0.014；GradeⅢ組OS：P=0.002，LRRFS：P＜0.001；）對無危險因素組患者的預后無顯著性差異（ECE-亞組OS：P=0.353，LRRFS：P=0.796；GradeⅠ～Ⅱ亞組OS：P=0.267，LRRFS：P=0.589）。結論：結外浸潤和組織學Ⅲ級是T1～2期伴1～3枚陽性淋巴結乳腺癌患者預后的危險因素，放療可以明顯改善這些帶危險因素患者的無局部復發生存和總生存，而對于未發生結外浸潤及組織學級Ⅰ～Ⅱ的患者，放療對預后的影響無顯著性差異。

乳腺癌 放療 結外浸潤 組織學分級 預后

1The First Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research

Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and

Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China;2Department of Radiation,Tianjin Medical

University Cancer Institute and Hospital,Tianjin National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Preven

tion and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China;3Department of Pathology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hos

pital,Tianjin National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin

300060,China

This work was supported by The Tianjin Natural Science Foundation(No.11JCZDJC28000)

放療是乳腺癌患者術后的重要輔助治療之一，可改善患者的局部控制率及總生存率。目前對于T1～2期乳腺癌改良根治術后腋窩淋巴結轉移＞3枚的患者或腋窩清掃不徹底的1～3枚淋巴結轉移的患者，術后行胸壁及鎖骨上淋巴引流區的預防性放療；而對伴有1～3枚淋巴結轉移的腋窩清掃相對徹底的乳腺癌患者改良根治術后是否放療一直存有爭議。最新的NCCN指南對T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者術后放療的選擇已由“考慮”改為“強烈推薦”。然而仍有臨床學者不建議在低復發率的情況下選擇放療［1］，另有部分學者則認為應對此群組中帶有高危因素的患者進行放療［2-4］。目前正在進行的前瞻性臨床試驗，MRC/EORTC/SUPREMO試驗，其入組對象包括T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者，入組患者隨機進入胸壁放療組或未放療組，但目前未有完善結果［5］。本研究回顧性分析457例T1～2期1～3枚轉移淋巴結乳腺癌患者的預后因素并初步探討放療在具不同危險因素患者中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2000年1月至2002年6月在天津醫科大學腫瘤醫院診治的552例術后病理證實腋窩淋巴結轉移1～3枚乳腺癌病例，其中T1～2期457例納入本研究，全組患者中位年齡51（26～79）歲，均行改良根治術，平均切檢淋巴結17（4～53）枚，基本資料見表1。

1.2 術后治療

術后行輔助化療，采用CAF/CEF/CMF方案，4～6個周期。381例激素受體（ER/PR）陽性患者均接受內分泌治療，采用他莫西芬或芳香化酶抑制劑治療5年。346例患者接受術后放療，放療方案為患側胸壁野+/-同側淋巴引流區（鎖上野、內乳野及腋窩野），胸壁采用6MEV電子線，DT（總劑量）45～50 Gy/25F，切口加量小野6MEV電子線加量，DT10～16 Gy。鎖上野、內乳野采用6MEV電子線和6MV X線混合照射，DT50 Gy。

1.3 隨訪

患者在術后前2年門診復查4次/年，以后2次/年，復查內容包括體格檢查，血常規等，由門診醫生視情況決定是否行影像學檢查。所有病例均有完整隨訪信息，由本院病案室進行電訪或信訪，隨訪間隔半年，直至患者死亡，本研究中位隨訪時間123（15～155）個月。局部復發定義為同側乳腺、胸壁復發或腋窩、鎖骨上及內乳淋巴結復發。無局部復發生存期（LRRFS）為手術之日至局部復發之日；總生存期（OS）為手術之日至死亡之日。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行計算，用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank進行組間對比，用Cox比例風險模型進行預后的多因素分析。P＜0.05為差異有統計意義。

2 結果

隨訪過程中，19（4.16%）例患者發生局部復發，32（7.00%）例死亡。多因素分析結果顯示，結外浸潤（extracapsular extension，ECE）和組織學Ⅲ級分別為患者局部復發和死亡的獨立危險因素，放療不是改善局部復發和生存的獨立因素（表2～3）。根據患者是否發生ECE和放療分為為ECE-PMRT-組、ECE-PMRT+組ECE+PMRT-組及ECE+PMRT+組；根據病理組織學分級及是否放療將患者分為GradeⅠ～ⅡPMRT-組、GradeⅠ～ⅡPMRT+組、GradeⅢPMRT-組及GradeⅢPMRT+組，各組局部復發及死亡情況見表4～5。分層分析發現，放療對ECE-組患者生存及局部復發影響無統計學差異（OS：P=0.353，LRRFS：P=0.796），對ECE+組患者生存及局部復發皆有統計學差異（OS：P=0.020，LRRFS：P=0.014）；放療對GradeⅠ～Ⅱ組患者生存及復發影響無統計學意義（OS：P=0.267，LRRFS：P=0.589），對GradeⅢ組患者生存及復發皆有統計學意義（OS：P=0.002，LRRFS：P＜0.001）。

3 討論

Rangan等［6］曾報道，1～3個淋巴結轉移乳腺癌患者術后在不接受放療情況下，經化療及（或）內分泌治療后局部復發率可控制在10%左右，然而近幾年的報道則傾向于放療可改善這些患者的局部控制［2-3，7］。Huang等［2］對318例T1～2期1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者預后分析發現，放療可以改善局部復發（P= 0.004）和無病生存率（P=0.001），但不能控制遠處轉移率（P=0.074）和總生存率（P=0.239），Cosar等［7］的報道亦指出放療對局部復發控制有統計學意義（P= 0.038），對總生存無顯著影響（P=0.087）。安德森腫瘤中心（M.D.Anderson Cancer Center）［1］報道近年T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者10年復發率為4.3%，與本組總復發率（4.16%）相符。Olivotto等［8］及Taylor等［9］建議，若總體復發率低于10%，則不推薦放療作為常規治療。而本研究亦發現，放療并不能改善整體生存率及局部控制，與國內一些報道不完全相符［10-11］。吳冬梅等［10］報道，放療對T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者的5年生存率和復發率影響皆有統計學差異（OS：P=0.047，LRRS：P=0.034），郝建磊等［11］則報道在T2期1～3枚淋巴結轉移患者中放療雖然可以控制整體的10年局部復發（P=0.035），但對總體生存率無影響（P=0.094）。本研究進一步分析發現放療在局部高危亞組，即ECE+或gradeⅢ的患者中可以影響局部復發及總生存率。本研究與其它報道發現的不符考慮可能是不同樣本之間高風險患者組成比例差異所致。

ECE是一種在腋窩淋巴結轉移乳腺癌患者中常見的病理特征，是局部復發危險因素之一，在國外已受到不少學者關注［12-13］。Ilknur等［12］發現，ECE顯著降低Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的無病生存率（P=0.040）和無遠處轉移率（P=0.002），Neri［13］等通過對376名T1～3期患者的分析后發現，ECE對無病生存率、局部無復發率、無遠處轉移率和總生存率的影響皆有統計學差異（DFS：P＜0.001，LRRFS：P=0.037，DMFS：P＜0.001，OS：P＜0.001）。然而國內對ECE研究極少，宋艷群等［14］發現，ECE對4～9枚淋巴結轉移患者的局部復發及生存率影響顯著；Geng等［15］報道ECE是1～3枚淋巴結轉移患者局部復發的危險因素（P= 0.006），卻未分析其在T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者對放療反應的影響。本研究發現ECE是T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者局部復發（HR=1.197，95% CI：1.097～3.6101，P=0.039）和死亡（HR=1.471，95% CI：1.121～3.475，P=0.009）的危險因素，雖然本文中ECE+患者的局部復發率小于10%（ECE+：8.0%vs. ECE-：3.3%），但分層分析發現放療在ECE+患者中確實可以影響局部復發及總生存率，值得注意的是，若單獨考慮未接受放療ECE+患者，其復發率可高達25.4%，而另一方面，放療對于ECE-患者的預后的影響并無統計學差異。Hamamoto等［16］分析248例未行放療的T1～2期1～3枚淋巴結陽性患者局部復發率后發現，合并淋巴血管浸潤陽性的激素受體陰性患者10年復發率由總體激素受體陰性患者的10%升至17%?；贠livotto等［8］及Taylor等［9］的建議，Hamamoto認為應對激素受體陰性伴淋巴血管浸潤陽性T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者進行放療。本研究數據顯示ECE+患者未經放療干預的復發率為25.4%，亦符合放療的指證。此外，放療同樣能逆轉組織學Ⅲ級對預后的影響，而對gradeⅠ～Ⅱ患者預后無影響，而gradeⅢ組的總體局部復發率為20.0%，未經放療干預的gradeⅢ患者的局部復發率高達54.5%。

隨著對T1～2期1～3枚淋巴結轉移患者高危因素的深入認識，對該類患者是否選擇放療的爭論演變為應對何種患者放療。目前各學者對高危因素的看法并不統一，淋巴血管浸潤、陽性淋巴結比率，受體狀態等因素亦在各家討論范圍［2-4，6］，但因缺乏大樣本的報道，故尚無定論。本研究亦存在一定的局限性，由于樣本量限制，患者死亡及復發率很低，且屬于回顧性研究，對各組患者的放療選擇不能控制，因此本文結果有待大樣本前瞻性試驗證實。

本研究顯示，放療僅對部分T1～2期1～3枚淋巴結轉移乳腺癌患者的預后有影響，ECE+和(或)組織學Ⅲ級的患者強烈建議接受放療以獲得更好的局部控制及生存率。

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（2013-09-05收稿）

（2014-01-25修回）

（本文編輯：周曉穎）

Effects of post-mastectomy radiation therapy on T1-2 stage and one to three positive lymph node breast cancer patients with different risk factors

Zhijie LIANG1,Miaomiao JIA1,Qin CHEN1,Jing WANG2,Ying ZHENG1,Lingmei LI3,Xuchen CAO1
Correspondence to:Xunchen Cao;E-mail:cxc@medmail.com.cn

Objective:To retrospectively evaluate the prognostic risk factors of T1-2 stage breast cancer patients with one to three positive node(s)and their effects on the benefits of post-mastectomy radiation therapy(PMRT).Methods:We retrospectively analyzed 457 breast cancer patients with T1-2 stage and one to three positive axillary lymph nodes treated in our hospital between 2000 and 2002.The independent prognostic factors of the patients were calculated by the Cox proportional hazards model.The patients were further classified into high-risk and low-risk subgroups according to the risk factors to explore the benefit of PMRT on the prognosis of different subgroups using survival analysis.Results:PMRT was not an independent beneficial factor of overall survival(OS)(HR=0.949; CI:0.435-2.074;P=0.896)or loco-regional recurrent free survival(LRRFS)(HR=0.611;CI:0.231-1.614;P=0.320)in all patients.Extracapsular extension(ECE)and pathological grades were independent prognostic risk factors,and the benefits of PMRT were significantly different on the prognosis of high-risk subgroup patients(group ECE+OS:P=0.020,LRRFS:P=0.014;group GradeⅢOS:P= 0.002,LRRFS:P＜0.001).Meanwhile,PMRT failed to prolong the OS and LRRFS of low-risk subgroup patients(group ECE+OS:P= 0.353,LRRFS:P=0.796;group GradeⅠtoⅡOS:P=0.267,LRRFS:P=0.589).Conclusion:ECE and gradeⅢwere the independentrisk factors of death and loco-regional recurrence in the T1-2 breast cancer patients with one to three positive lymph node(s).PMRT was an effective adjuvant therapy to improve the prognosis of patients with high-risk factors.However,the benefit of PMRT had no significance in patients with ECE-or gradeⅠ-Ⅱ.

breast neoplasm,PMRT,ECE,histological grade,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20131490

梁至潔 碩士研究生。研究方向為乳腺外科。

①天津醫科大學腫瘤醫院乳腺一科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）；②放療科；③病理科

*本文課題受天津市自然科學基金項目（編號：11JCZDJC28000）資助

曹旭晨 cxc@medmail.com.cn

E-mail：lzjmed@163.com