晚期結直腸癌術中使用銅綠假單胞菌注射液的長期療效探討

林 濤宋 純王 輝

晚期結直腸癌術中使用銅綠假單胞菌注射液的長期療效探討

林 濤宋 純王 輝

目的：探討晚期結直腸癌術中腹腔局部注射銅綠假單胞菌注射液的長期療效。方法：收集自2006年9月至2008年3月間晚期結直腸癌患者共83例入組，其中包括治療組30例（姑息性手術切除加術中局部注射銅綠假單胞菌注射液10 mL），對照組53例（僅姑息切除腫瘤），治療組和對照組術后繼續應用化療和/或放療。結果：79例患者最終完成隨訪，隨訪率達95.2%。兩組之間5年總生存時間無差異性（P=0.403），但是對照組5年的中位生存期僅為（13.9±2.14）個月，而治療組為（17.2±2.12）個月。結論：晚期結直腸癌術中腹腔局部注射銅綠假單胞菌注射液，可能在短期內具有一定的生存優勢，但是長期療效還有待考證。

晚期結直腸癌 銅綠假單胞菌注射液 術中用藥 五年生存率 中位生存期

結直腸癌是人類消化系統最常見的惡性腫瘤之一，占我國癌癥死亡的第5位［1-2］。50%～60%的結直腸癌患者在確診時就已發生遠處轉移［3-4］。最近的研究證實，結直腸癌肝轉移患者術后5年生存率超過50%［5-6］，這不僅得益于手術方法的改進，同時離不開輔助化療、放療以及其他生物制劑的治療，銅綠假單胞菌注射液即是其中一種。

已經有文獻證實銅綠假單胞菌注射液在體外能直接抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡［7］。作者曾做過臨床上銅綠假單胞菌注射液對患者短期療效觀察的相關研究，本文在前次研究的基礎上增加了個別病例并延長了隨訪時間，旨在探討此制劑對于晚期結直腸癌患者的長期療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究收集遼寧省腫瘤醫院自2006年9月至2008年3月期間晚期結直腸癌患者共83例入組，其中包括治療組30例（姑息性手術切除加術中局部注射銅綠假單胞菌注射液10 mL），對照組53例（僅姑息切除腫瘤），治療組和對照組術后繼續應用化療和/或放療。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究為單中心非隨機對照研究，前后總共收入符合入組標準的患者83例。在患者簽署知情同意書后，征求患者的意愿然后將其分配至治療組（術中使用銅綠假單胞菌注射液）或對照組（術中不用銅綠假單胞菌注射液）進行治療。術后每3個月隨訪1次，了解治療結束后患者的死亡時間、死亡原因等，繪制生存曲線，統計分析5年生存率及中位生存期。全部病例已經得到遼寧省腫瘤醫院醫學倫理委員會的同意。

1.2.2 入組標準 1）年齡18～80歲；2）術前未接受任何形式的新輔助治療；3）術后病理組織學證實為晚期結直腸癌；4）符合肝轉移、腹腔種植轉移或T4三種類型之一，手術行R2切除者；5）無肺、骨、腦等腹腔外轉移者；6）WHO活動能力評分≤2分；7）心、肝、腎功能及血液學檢查正常；8）不伴有其他惡性腫瘤；9）無與本研究沖突的其他嚴重疾??；10）未接受其他抗腫瘤治療（包括類固醇藥物）；11）簽署知情同意書。

1.2.3 手術方法 兩組患者均接受R2姑息性切除。無法全部切除的原因有：術前估測術中切除范圍較廣，損傷太大患者無法耐受、廣泛轉移、嚴重侵犯到鄰近組織等。

1.2.4 用藥劑量及方法 銅綠假單胞菌注射液：治療組手術切除腫瘤，同時在瘤體切除位置及周圍噴灑使用銅綠假單胞菌注射液（商品名：萬特普安，北京萬特爾生物制藥有限公司）10 mL。對照組僅行手術切除治療。

1.2.5 術后放、化療 患者術后均采用不良反應較小、易耐受的xelox方案：奧沙利鉑：靜脈滴注3 h，第1天；卡培他濱（希羅達）：口服，2次/d，第1～14天，每3周重復1次，連續6個療程。術后放療照射劑量為50 Gy/25次/5周。

1.2.6 隨訪 所有患者均采用電話、書信或門診復查相結合的方式，至患者死亡。主要研究終點為總生存時間（overall survival time），指手術開始時間至腫瘤相關性死亡的時間。

1.3 統計學分析

用SPSS 19.0行統計學分析和生存分析曲線（Kaplan-Meier曲線）。計量資料用均數±標準差（±s）表示，各組間生存時間的差異比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組病例

2006年9月至2008年3月，選擇入組的83例患者中，治療組30例，對照組53例。治療組男16例，女14例；對照組男34例，女19例。治療組平均年齡為58.7（37～79）歲，對照組平均年齡為58.2（39～78）歲。治療組有17例肝轉移，6例腹腔種植，7例T4無法切除；而對照組分別有32例，11例和10例。病理學分型治療組的病理學分型為高-中分化腺癌22例，低分化及黏液腺癌8例；對照組分別為40例和13例（表1）。

2.2 總生存時間、中位生存時間比較

截至2012年4月，共隨訪79例，隨訪率95.2%。其中治療組28例，對照組51例。5年生存率：治療組0%，對照組5.9%（3/51）。中位生存時間：治療組（17.2±2.12）個月，對照組（13.9±2.14）個月，差異無統計學意義（P＞0.05，圖1）。

3 討論

結直腸癌是西方國家人群的主要病死原因之一，也是我國人群中最常見的惡性腫瘤之一，發病年齡多在40～60歲，高峰在50歲左右。結直腸癌的中位發病年齡在中國比歐美提前約10年，且青年患者比歐美多見，這是本病在中國的一個特點。越來越多的研究圍繞著結腸癌展開，使其逐漸成為消化道腫瘤研究的熱點。

在動物實驗中得到的結論是銅綠假單胞菌注射液可明顯抑制小鼠足墊部移植瘤的生長，延長在腹腔移植腫瘤的Balb/c小鼠的存活時間，并能減少小鼠局部移植瘤附近淋巴結轉移數目［8］。已有的體外實驗表明銅綠假單胞菌注射液易誘導人肝癌細胞、肺癌細胞和胃癌細胞系發生調亡并抑制其增殖［9-11］。宋希雙等［12］臨床研究用銅綠假單胞菌注射液對膀胱癌患者術后進行干預，使腫瘤復發率由50%～70%降至8%左右。銅綠假單胞菌注射液在治療胃癌術后惡性腹水患者方面療效明顯，不僅能夠改善患者免疫學指標，還能夠顯著延長患者的中位生存期［13］。也有的研究表明銅綠假單胞菌注射液還能通過調節自身免疫反應來達到抑制腫瘤的目的［14-15］。

前期研究證實將銅綠假單胞菌注射液（萬特普安）術中區域選擇性注射在結直腸癌患者腹腔內，經觀察該應用方式安全可行［16］。對晚期患者進行隨訪，發現銅綠假單胞菌注射液可能在短期內有一定效果，并不能延長患者的總生存時間，但是中位生存時間相對于對照組卻延長了近4個月。對此結果本研究做如下探討：1）前期文獻證實銅綠假單胞菌注射液對膀胱癌、胃癌均有明顯療效，但此次對結直腸癌的研究中卻無明顯效果，可能是由結直腸本身及臨近的解剖特點決定，或許銅綠假單胞菌注射液的疾病特異性。2）本次研究中銅綠假單胞菌注射液只是在術中一過性使用，這可能決定了長期療效的不確定性。但是目前國內并無長期使用銅綠假單胞菌注射液的報道，方式、劑量等也無法借鑒。3）近幾年曾有銅綠假單胞菌注射液聯合腹腔灌注化療治療消化道腫瘤的臨床報道，以及在乳腺癌、胃腸道腫瘤中聯合術前新輔助化療的臨床研究，均取得不錯的效果，本研究可以借鑒，旨在研究其輔助效應。4）考慮到患者治療費用的問題，此制劑的使用需要得到患者的同意，如果是隨機對照入組，則病例數會大大減少，因此本次研究依舊使用非隨機對照入組的方式，根據患者的意愿和使用情況來分組。再加上病例數不是很多，可能會導致此次研究產生較大的偏倚。在后續的研究工作中逐步糾正這些可能會導致誤差的試驗方法，讓統計結果更具有科學性和說服力。

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（2014-01-15收稿）

（2014-02-18修回）

（本文編輯：賈樹明）

Long-term effect of pseudomonas aeruginosa preparation on advanced colorectal cancer during surgery

Tao LIN,Chun SONG,Hui WANG

Chun SONG;E-mail:chunsong163@163.com

Objective:This study aimed to observe the long-term effect of Pseudomonas aeruginosa preparation used in peritoneal injection of advanced colorectal cancer patients during surgery.Methods:A total of 83 colorectal cancer patients who

surgery between September 2006 and March 2008 were enrolled in this study.The patients were divided into two groups. Palliative resection and a 10 ml P.aeruginosa peritoneal injection were performed in 30 of 83 patients in the treatment group.Simple palliative resection was conducted in the other 53 patients,which comprised the control group.Both groups were then treated by regular chemotherapy and radiotherapy.Results:The follow-up visit was completed in 79 of 83 patients,with a high follow-up rate of 95.2%. No significant difference was found in the five-year overall survival time between the two groups(P=0.403).However,the five-year median survival time in the control group was only 13.9±2.14 months,whereas that in the treatment group was 17.2±2.12 months.Conclusion:Within a short period,peritoneal injection of P.aeruginosa during surgery could confer certain survival advantages for advanced colorectal cancer patients.However,the long-term effect of this therapy remains unknown.

advanced colorectal cancer,pseudomonas aeruginosa preparation,medication in operation,five-year survival rate, median survival time

10.3969/j.issn.1000-8179.20140054

林濤 碩士，副主任醫師。研究方向為結直腸腫瘤外科及綜合治療。

遼寧省腫瘤醫院大腸外科（沈陽市110042）

宋純 chunsong163@163.com

Department of Gastro-intestinal Surgery,Liaoning Provincial Tumor Hospital,Shenyang 110042,China

E-mail：lintaofr@qq.com