磷脂復合物-自乳化釋藥系統研究進展

張立，佐奕，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

·綜述進展·

磷脂復合物-自乳化釋藥系統研究進展

張立，佐奕，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

磷脂復合物-自乳化釋藥系統是一種新型的釋藥系統，它結合了磷脂復合物與自乳化技術，能發揮二者的協同作用，提高生物利用度。磷脂復合物-自乳化釋藥系統為中藥劑型的研究開辟了一條新的道路。該劑型具有廣闊的市場前景，現將有關此類釋藥系統的研究情況做一介紹。

磷脂復合物；自乳化

1 磷脂復合物-自乳化釋藥系統的定義

國外學者Bombardelli 等[1]在研究脂質體的時候偶然發現：天然黃酮類的化合物對磷脂有較強的親和力，二者可結合形成具有一定結構的復合物，通過將藥物與磷脂置于反應溶劑中，反應一定時間后，再通過真空干燥或蒸發將反應溶劑去除，也可采用非溶劑沉淀法或冷凍干燥法分離復合物，藥物與磷脂形成復合物后，較母體藥物表現出顯著不同的生物學特性和藥理活性[2]，這可能是由于磷脂中的磷原子上羥基中的氧原子表現出較強的得電子傾向，而氮原子有較強的失電子傾向，因此在適宜條件下，可與一定結構的黃酮類藥物結合生成復合物，從而增強了黃酮類藥物的藥理效應[3]。自乳化釋藥系統(Se1f—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)一般是由藥物、油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體劑型，也有SEDDS中不含助乳化劑的研究報道，SEDDS通過口服經胃腸道(體溫37℃)的輕微蠕動后，就可以自發形成粒徑＜5μm[4]的乳滴（水包油型）。SEDDS體系均一、各向同性、熱力學穩定[5]，是一種新型脂質體釋藥體系[6]。近年來的研究報道顯示，很多療效確切的藥物由于自身的限制而不能廣泛地應用于臨床，如有些藥物對體內組織和器官刺激性較強，有的不良反應明顯，有的在胃腸道內不能很好地被吸收，磷脂復合物和自乳化釋藥系統是逐漸發展起來的新型給藥系統，磷脂復合物-自乳化載藥系統則創新地結合了磷脂復合物技術和自乳化技術，但有關磷脂復合物-自乳化釋藥系統的研究還處于起步階段，目前僅有銀杏黃酮，水飛薊賓，丹參酚酸，西紅花總苷，依托泊苷和胰島素的磷脂復合物-自乳化制劑有研究報道。

2 磷脂復合物-自乳化釋藥系統的特點

磷脂是構成細胞膜、類脂膜和核膜的基本組分，是指含磷酸根的脂類物質的總稱, 主要包括磷脂酸、肌醇磷脂、腦磷脂和卵磷脂等。磷脂廣泛存在于動植物中，動物的內臟、腦髓、蛋黃及植物的種子中均含有磷脂成分。卵磷脂為體內細胞膜的基本組成物質，與黃酮類藥物形成復合物后體系與細胞膜的親和力強，可以改善藥物在體內的吸收狀況[7]。藥物與磷脂形成復合物后可增強母體藥物的親脂性，使難溶性不穩定藥物在體內有較好的吸收，還能降低某些藥物的不良反應。將藥物制備成復合物后再通過自乳化技術，結合而成的磷脂復合物-自乳化釋藥系統結合SEDDS的特點，會產生出新的優勢：藥物以微小乳滴高度分散，增大了藥物與胃腸道的接觸面積，同時腸藥物經淋巴吸收增加，可以避免藥物經肝臟的首過效應，除此之外還可以掩蓋藥物的不良氣味等。

3 磷脂復合物-自乳化釋藥系統的制備

3.1 磷脂復合物的制備

首先制備藥物的磷脂復合物，磷脂復合物的制備一般在丙酮、鹵素衍生物、四氫呋喃等非質子傳遞溶劑中[8]進行反應。藥物與磷脂的反應一般在加熱、攪拌、回流等條件下進行, 反應所得的復合物可通過蒸發或真空干燥將溶劑去除, 也可經非溶劑沉淀或冷凍干燥[9]等方法得到。影響復合物形成的主要因素有藥物與磷脂的投料比、反應物濃度、反應溫度、反應時間、反應溶劑等。磷脂復合物一般采用藥物與磷脂的復合率為評價指標，即利用藥物不溶于一種溶劑，而磷脂和藥物的磷脂復合物均易溶于這種溶劑中，將一定量的藥物和磷脂在一定條件下反應后，除去溶劑，再加入適量的溶劑，充分溶解其中的磷脂及復合物，去除上清液，再用少量溶劑洗滌，收集沉淀，干燥并稱重[10]，計算復合率。復合率越高，表明藥物與磷脂形成的復合物越好。藥物與磷脂形成復合物后，一般采用多種分析方法對其進行表征，通常選擇X-射線衍射分析、差示掃描量熱法、紅外、核磁共振波譜測定法等[11]手段。

3.2 復合物-自乳化釋藥系統的制備

復合物-自乳化釋藥系統處方一般包括復合物、油相、乳化劑、助乳化劑。選擇對復合物有較好溶解能力的油相，同時應不與復合物發生相互作用，不影響復合物本身的性質和功效。一般油相的分子體積越小，其對復合物的溶解能力越強。另外體系所選用的油相，應對人體無毒、無刺激性。選擇乳化劑的親水親油平衡值 (HLB)一般在8～18之間，此類乳化劑易形成O/W乳劑，作為口服給藥時，乳化劑必須滿足低毒性的特點，非離子型的乳化劑如吐溫-80，吐溫-85安全性較高，因此常常作為SEDDS的乳化劑，相關研究表明，當兩種或多種乳化劑按一定比例混合使用時，其乳化效果優于其中單一使用的乳化劑。助乳化劑通常選用中短鏈的醇類物質來作為助乳化劑，研究證明，助乳化劑分子中直鏈優于支鏈，長鏈優于短鏈。對表征后得到的復合物進行油相和(助)乳化劑的溶解度考察，選擇溶解性能較好、安全可靠的油相和(助)乳化劑，然后進行油相和乳化劑配伍的篩選，再經過三元相圖的考察，繪制體系的自乳化區域，也可通過正交或星點設計方法優化處方，結合粒徑分析，最終確定磷脂復合物-自乳化釋藥系統的處方。

4 磷脂復合物-自乳化釋藥系統應用現狀及前景

鑒于磷脂復合物-自乳化釋藥系統的自身優點，相關報道日益增多。耿旦[12]制備的銀杏黃酮磷脂復合物自乳化釋藥系統表明，磷脂復合物自乳化制劑大大提高了銀杏黃酮在水中的溶出度。依托泊苷[13]的磷脂復合自乳化系統大鼠生物利用度實驗結果顯示，磷脂復合物自乳化制劑生物利用度高于磷脂復合物和依托泊苷自乳化制劑。衛世杰等[14]制備的水飛薊賓磷脂復合物自乳化片表明，水飛薊賓磷脂復合物與水飛薊賓相比其脂溶大，有利于體內的跨膜轉運和制成液體制劑，在溶液中形成微乳后制劑的溶出度較高明顯高于市售的薄膜衣片。將水溶性組分丹參酚酸制成磷脂復合物后，可顯著改善其穩定性和脂溶性，進一步制成自乳化給約系統后，可大大改善其透膜吸收能力，提高其口服生物利用度和藥理作用[15]。胰島素的磷脂復合物-自乳化系統研究表明，制備的復合物-自乳化系統突破了胰島素因油溶性差難以制備水包油自微乳的限制，其與皮下注射胰島素溶液相比，口服生物利用度明顯提高，可達到4.59%左右[16]。

總之，磷脂復合物-自乳化這一新型釋藥系統，結合了磷脂復合物和自乳化技術的優勢，改善了藥物的水溶性和脂溶性，提高了藥物在體內的生物利用度，具有廣闊的應用前景。

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（責任編輯: 胡慧玲）

Research progress on phospholipid complex - self emulsifying drug release system

ZHANG Li, ZUO Yi, YIN Rong-li, ZHU Shuang-yan, CHEN Liu-qin,KONG Yan//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, China)

Phospholipid complex - self emulsifying drug release system is a new drug delivery system, which can exert the synergies and improve bioavailability. It combines the technology of phospholipid complex with the emulsifcation technology. Phospholipid complex - self emulsifying drug release system has provided a new dosage form of traditional Chinese medicine research which has broad market prospects. Now the research on the drug release system is summarized.

Phospholipid complex；self emulsifying

R 283.6

A

1674-926X(2014)01-019-03

成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

張立，男，碩士研究生，從事中藥新制劑、新劑型、新技術研究Tel:13628024617 Email:bingxuedao@126.com

尹蓉莉，女，教授，博士生導師，從事中藥新制劑、新劑型、新技術研究Tel:13689056666 Email:yinronglili@126.com

2013-06-04