難治性肺炎的治療體會

李 郁 ，劉 磊(烏魯木齊市第一人民醫院，烏魯木齊 830000)

難治性肺炎是指病情嚴重或病程延長、經抗感染藥積極治療仍無改善、遷延不愈甚至惡化的一類肺炎，常見類型為無反應性肺炎、進展性肺炎、不吸收性肺炎、重癥肺炎等。目前難治性肺炎已成為臨床醫學的一大難題，筆者在對難治性肺炎患者開展臨床藥學工作中總結出一些抗感染經驗，以供參考。

1 感染難治性病原體

感染難治性病原體包括:感染強毒力的病原菌如金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等;感染多耐藥菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動桿菌等;感染易產生生物被膜(bacterial biofilm，BF)的致病菌如銅綠假單胞菌(PA)，BF 使抗菌藥不能有效地作用于細菌。例如:患兒，女性，3 歲，為腦癱患兒，長期在門診做功能訓練，因肺部感染收入重癥監護病房(ICU)，最高體溫(Tmax)＞40 ℃，白細胞計數(WBC)為38．2 ×109/L↑，中性粒細胞百分比(NE%)為76．6%↑，血沉(ESR)為56 mm/h↑，降鈣素元(PCT)為5．6 ng/L↑。使用頭孢哌酮/舒巴坦3 d 無效，改用亞胺培南/西司他丁治療3 d 無效。痰培養示:大腸埃希菌［產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)］，對左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、哌拉西林/三唑巴坦等敏感。據藥物敏感性試驗結果調整為哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星抗感染，治療4 d 無效。藥師建議:停用抗菌藥物3 d后行血培養。血培養結果顯示:鮑曼不動桿菌，對美羅培南敏感，對頭孢哌酮/舒巴坦中介敏感。藥師建議:給予磷霉素+150 mg/(kg·d)頭孢哌酮/舒巴坦持續緩慢靜脈滴注的時間差攻擊療法。1 d 后患兒體溫下降，3 d 后體溫平穩，治療10 d 胸部X 線顯示完全吸收，轉至普通病房。分析:(1)病原菌的確立:痰培養結果示ESBL 感染，哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星是經典治療ESBL 方案;我院亞胺培南/西司他丁對腸道革蘭陰性桿菌敏感率達100%，但臨床治療無效，可能存在其他感染，因此停用抗菌藥物3 d，進行血培養以指導治療，培養出鮑曼不動桿菌。(2)宿主特點:患兒為腦癱，免疫功能低下、長期在醫院治療并接受各種侵襲性治療、常使用抗菌藥物，具有感染鮑曼不動桿菌的高危因素，結合血培養結果基本確定致病菌為鮑曼不動桿菌。(3)病原菌的特點:鮑曼不動桿菌為非發酵革蘭陰性桿菌，耐藥性極強，對全部氨基青霉素及第1、2 代頭孢菌素天然耐藥，對目前使用的大多數抗菌藥物都可能耐藥;亞胺培南、美羅培南對鮑曼不動桿菌屬均有抗菌活性，但近年來其敏感性亦有下降。(4)抗菌藥物的選擇:亞胺培南/西司他丁中樞系統不良反應發生率較高，尤其對于有腦部疾病的患兒不宜使用。頭孢哌酮/舒巴坦對多數β-內酰胺酶穩定，對鮑曼不動桿菌有良好活性且細菌清除率高，舒巴坦對不動桿菌屬有較強的抗菌活性，能不可逆地結合不動桿菌的青霉素結合蛋白2(PBP2)。磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦時間差攻擊療法為治療多重耐藥的不動桿菌感染的新徑［1］。(5)給藥方案的確定:磷霉素具有非致死性損傷細菌的作用，使抗菌藥物與細菌靶位持續結合，對抗泵出機制，導致細菌恢復生長的時間延長［2］;同時磷霉素還可以破壞不動桿菌細胞壁，利于頭孢哌酮/舒巴坦進入菌體內靶位，二者聯合具有協同殺菌作用。故先靜脈滴注磷霉素，2 h 后緩慢靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦。該藥為時間依賴型抗菌藥物，當藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的時間(T＞MIC)為給藥間隔的50%臨床療效較好，且較大濃度時對革蘭陰性菌可產生抗菌藥物后效應(PAE)，抗菌藥物與細菌接觸時間越長，PAE 越長，療效越好。故通過增加劑量、緩慢滴注的方法達到將中介變敏感的目的。

2 宿主原因導致病原體清除困難，感染部位達不到MIC

病原菌明確、敏感抗菌藥無效時，還應考慮其他因素，如:患者是否存在免疫功能障礙、特異性體質使藥物不能在感染部位達MIC、有無導管相關性感染、是否存在局部引流障礙等。此時僅給予敏感的抗菌藥物是不夠的，必須輔以其他措施。例如:患者，男性，76 歲，既往有肺結核(TB)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺Ⅱ期末、支氣管擴張、肺動脈高壓等基礎疾病。主因“反復咳嗽、咳痰27 年，加重伴喘憋6 個月，發熱15 d”以慢性阻塞性肺疾病急性發作(AECOPD)入院。胸部X線片示:雙肺感染、肺尖陳舊病灶、胸膜肥厚黏連;血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭;C 反應蛋白(CRP)為102 mg/L;ESR 為86 mm/h。入院后靜脈滴注頭孢他定7 d 無效，據藥物敏感性試驗結果改用亞胺培南/西司他丁鈉+左氧氟沙星治療10 d 無效，以高劑量頭孢哌酮/舒巴坦持續緩慢滴注的方案治療6 d 無效。藥師建議肺部灌洗時局部注射阿米卡星同時靜脈滴注阿奇霉素+頭孢哌酮/舒巴坦。以上治療2 d 后患者體溫正常，5 d 后粒細胞計數正常，咳喘明顯減輕，體溫平穩，8 d 后出院。分析:(1)病原學的確立:按《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)》［3］評級，患者病情評估為Ⅲ級，Ⅲ級AECOPD 常見的致病菌為肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、PA、腸桿菌屬等;支氣管擴張常見的定植菌為PA。(2)宿主臨床特點:老年患者、病程長、重癥、反復感染并有多種肺部基礎疾病;COPD 嚴重惡化;有抗菌藥物頻繁使用史、PA 分離史;具有PA 感染的高危因素。期間多次規范血培養及痰培養病原菌均為PA，頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁鈉為敏感藥物，基本確定致病菌為PA。(3)病原菌的特點:PA 對多種抗菌藥物耐藥且在治療中極易產生耐藥，不恰當的治療3～4 d 就可產生耐藥，其嚴重的耐藥性與產生BF 密切相關。BF 對免疫功能的負性影響，有益于感染的發生、發展，且不利于抗感染治療［4］，因此對BF 形成的預防和控制比BF 形成后再利用藥物殺滅更為重要且有效。(4)藥物學特點:前期使用亞胺培南/西司他丁鈉、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦3 種藥均對產ESBL 酶的PA 有強大的殺滅作用，病情仍進行性發展，需重新評估病情及個體特點:體外實驗敏感的超廣譜抗菌藥物無效的原因可能是由于嚴重的肺部感染，氣-血屏障纖維組織包裹，以及長期慢性感染導致肉芽組織形成，局部難以達到有效藥物濃度。(5)給藥方案的確定:局部治療可提高病灶局部的藥物濃度，增強殺菌效果［5］，適用于嚴重的肺部感染、肺炎伴肺不張、肺膿腫等疾病。因此建議在行支氣管灌洗時給予局部注射阿米卡星。阿米卡星對多數氨基糖苷類鈍化酶穩定，臨床上細菌對之耐藥相對較低，有強大的抗PA、結核分枝桿菌(TB)等菌屬的作用，且有較長的PAE。阿奇霉素有對抗銅綠假單胞菌合成BF 的作用，并對BF 有較強的穿透力。損傷BF 后，可使頭孢哌酮/舒巴坦易于滲透、深入而起效，達到協同作用［6］。

3 合理分析和應用臨床信息，盡可能明確病原菌

盡早明確病原體是抗感染的關鍵所在，但藥物敏感性試驗受標本采集的部位、采樣方法、保存和送檢、培養和鑒定方法、細菌濃度、正常定植菌、應用抗菌藥情況等影響。因此，病原體的評估還需要結合臨床各種信息，包括:病史、發病場所、年齡、職業、生活史、飲食史、基礎疾病、正在接受的治療;癥狀和體征如起病急緩，痰的顏色、性狀和氣味，肺部羅音性質和部位等;輔助檢查如血常規、影像學、組織病理以及流行病學等信息綜合判斷病原體。例如:患兒，男性，第1 胎第1 產(G1P1)，20 d，體質量為2．9 kg，以“宮內感染性肺炎合并低氧血氧、感染性休克”收入新生兒監護病房(NICU)。入院輔助檢查:消化道造影示先天性食管閉鎖;血常規示:WBC 為21 ×109/L↑，NE%為74．6%↑，ESR 為36 mm/h↑，PCT 為3．2 ng/L↑、CRP 為22 mg/L↑;行食管吻合術后血氣分析示Ⅱ型呼吸衰竭;痰培養:MRSA(++++)，對哌拉西林/三唑巴坦敏感。給予哌拉西林/三唑巴坦3 d 無效，改為萬古霉素+甲硝唑治療7 d 無效。藥師建議:給予美羅培南+甲硝唑抗感染、中小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療。歸轉:2 d 后患兒病情明顯好轉，5 d 后降階梯使用頭孢西丁抗感染，10 d 后出院。分析:(1)病原學的確定:雖純培養為MRSA，但足量萬古霉素無效，需對藥物敏感性試驗審慎分析。從流行病學考慮，宮內吸入性肺炎病原菌主要以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌、厭氧菌、金黃色葡萄球菌感染;膈肌以上手術后合并感染，病原菌多為金黃色葡萄球菌;從用藥史看，足量萬古霉素無效，排除為革蘭陽性菌;從臨床特點看，大量稀薄白色黏痰，精神反應差，符合革蘭陰性菌感染特點;從病史看，住NICU 10 d，使用呼吸機8 d，使用廣譜、強效抗菌藥物7 d 以上，具有感染耐藥易產BF的革蘭陰性菌如PA、大腸埃希菌等的高危因素，因此高度懷疑致病菌為產ESBL 的大腸埃希菌及厭氧菌。(2)病情嚴重程度評估:患兒感染性休克、精神反應差、食管吻合術后病變擴大＞50%、Ⅱ型呼吸衰竭需行機械通氣治療，病情危重。(3)抗感染方案的確定:降階梯治療。給予美羅培南抗感染、甲硝唑增強抗厭氧菌力度，中小劑量較長療程的糖皮質激素(GC)甲潑尼龍琥珀酸鈉用于感染性休克，有利于休克的逆轉，改善器官功能損害，降低病死率［7］。病情穩定后降階梯使用頭孢西丁抗感染:頭孢類抗菌藥物對產ESBL 的病原體無效，而頭霉素類對之敏感且對厭氧菌作用強，適用于產ESBL 酶的多耐藥菌及厭氧菌混合感染。小結:當臨床效應與實驗室結果相矛盾時，應對臨床資料審慎分析，正確評估病原菌。對于重癥感染目前推廣的優化策略包括:降階梯治療、轉換治療等。降階梯治療是將抗感染經驗性治療與靶向治療有機統一，對重癥感染早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善患者的預后降低死亡，因此初始抗感染治療須“一步到位”，針對最可能的致病菌選用抗菌藥，同時覆蓋按分布頻度排序居前3—4 位的病原菌，當獲得培養結果和治療反應的評估后及時降階梯治療即廣譜降為窄譜，待病情控制穩定后及時轉換治療即靜脈轉為口服序貫治療。恰當及時的輔助治療可切實維護重要臟器功能，預防急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭等危及生命的并發癥。

4 經驗性治療也需有針對性

經驗性治療不是盲目治療，需據病情嚴重程度、高危因素、病史、用藥史、感染部位、臨床特點結合流行病學資料與本地區和局域微生物耐藥情況等臨床信息推斷可能致病菌，使經驗性治療最可能接近目標，盡可能具有針對性。例如:患兒，14 歲，為血小板減少性紫癜患者，因社區獲得性肺炎(CAP)入院。輔助檢查:胸部CT 示雙側肺炎，肺實質損害;B超示:急性化膿性闌尾炎并穿孔，周圍膿腫，盆腹腔有積液。入院后給予頭孢噻肟鈉2 d 無效，換為頭孢吡肟+阿奇霉素+替硝唑治療5 d 無效;給予替考拉寧+亞胺培南治療7 d，病情進行性發展。藥師建議:四聯抗結核試驗性治療。歸轉:1 周后患兒病情好轉，轉入結核病醫院。分析:(1)病原學的確立:從用藥史看，目前使用的抗菌藥物已覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、支原體、厭氧菌且力度足夠，無效原因需考慮抗菌藥物覆蓋盲區如特殊病原菌感染(卡氏肺孢子菌、結核分枝桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及真菌)等;從臨床特點看，患兒低熱、乏力、消瘦等全身中毒癥狀符合結核分枝桿菌感染特點;從生活環境因素看，患兒家庭環境較差、營養差、居住環境陰濕且新疆為結核病高發區，具有感染結核的高危因素;從輔助檢查看，影像學提示結腸結核可能性大，故高度懷疑致病菌為結核分枝桿菌。(2)結核分枝桿菌的特點:單用抗菌藥物極易耐藥，需早期、規則、長期、聯合治療。(3)給藥方案的確立:我國為結核高發、高耐藥國，患兒有基礎疾病、免疫功能低下，故建議四聯抗結核試驗性治療。

5 根據藥動學(PK)和藥效學(PD)選用恰當的抗菌藥物

抗菌藥物的PK/PD 是反應抗菌藥物、致病菌和人體三者之間關系的確切參數，根據病原體及抗菌藥物的PK/PD 特點，選擇具有高度針對性或敏感的抗菌藥物、制定相應給藥方案在抗感染中非常重要。例如:第3 代頭孢菌素中，頭孢他定對銅綠假單胞菌最為敏感，頭孢曲松對耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)有效率高，頭孢噻肟鈉對腸道革蘭陰性桿菌敏感率高;第4 代頭孢菌素對產AmpC 酶的病原菌敏感;頭孢米諾抗菌譜與吸入性肺部感染致病菌譜相近;磷霉素具有分子小、滲透性強、結構在體內穩定、滅活酶對其作用甚微以及具有抗炎、抗過敏和免疫增強作用及“抗菌增效作用”等特點。將這些特點應用于臨床，可達到最佳的臨床療效并延長抗菌藥物使用壽命。

面對難治性感染要全面了解患者臨床信息，綜合分析難治性肺炎的難之所在、療效不佳的原因。許多病例是多難點并存，治療時應抓住主要矛盾，兼顧各方面因素。在難治性肺炎中:(1)盡早查明病原、根據病原種類選用敏感抗菌藥物仍是抗感染的關鍵所在，因此分析臨床信息、確定病原菌至關重要;(2)根據抗菌藥物PK/PD 特點、患者特點選擇對病原體高度敏感且易達到染部位的抗菌藥物;(3)給藥方案的制定往往也是決定治療成敗的關鍵因素，包括給藥時間、劑量、給藥途徑、給藥頻次、給藥順序、療程長短等，同時關注患者每個用藥細節及用藥反應，尋找治療切入點;(4)加強綜合治療，處理感染灶，控制基礎疾病，進行營養免疫支持，調節微生態平衡等;(5)重視患者的每個臨床環節，各個環節治療的成敗往往決定整個治療的成敗。

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