上皮性卵巢癌病因學研究進展

綜述　審校

上海市第一人民醫院，上海交通大學附屬第一人民醫院婦產科，上海 200080

上皮性卵巢癌病因學研究進展

紀曉寧綜述豐有吉審校

上海市第一人民醫院，上海交通大學附屬第一人民醫院婦產科，上海 200080

［摘要］上皮性卵巢癌是當今最致命的婦科腫瘤之一，也是婦產科臨床診斷及治療中的最大難點。究其原因，除了早期缺乏明顯的臨床癥狀及有效的診斷方法外，還由于缺乏對上皮性卵巢癌發生、發展準確而全面的認識，故相關研究旨在更好地掌握上皮性卵巢癌的發病機制，有望在今后的診斷及治療中取得新的進展。目前，上皮性卵巢癌公認的三大發病機制是：高促性腺激素理論、“二元論”和干細胞假說。本文對此作一綜述。

［關鍵詞］上皮性卵巢癌；起源；高促性腺激素；二元論；干細胞

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位于婦科腫瘤的首位［1］。上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer)是卵巢癌最主要的組織學類型，據悉，近70%的上皮性卵巢癌是在疾病晚期時被確診斷的，且僅有35%的患者生存期超過5年。根據組織學類型不同，上皮性卵巢癌可分為漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宮內膜樣癌、透明細胞瘤、Brenner腫瘤及未分化癌。由于對上皮性卵巢癌發病機制的認識尚不透徹，目前仍然沒有有效的針對病因的治療手段，使得上皮性卵巢癌在治療上較為被動，至今無法從根本上解決這一婦科難題。

1　來源

為了更好地探究上皮性卵巢癌的發病機制，要首先了解上皮性卵巢癌的來源問題，而該問題也困擾了臨床多年，目前的研究方向主要包括3個方面：一是認為它起源于卵巢表面上皮(ovarian surface epithelium，OSE)，通過形成皮質包涵囊腫后再發生轉化形成腫瘤；二是認為它直接起源于輸卵管和卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系統，由小囊腫逐漸增大替代周圍卵巢組織后形成類似卵巢的原發腫瘤；三是認為起源于卵巢外，與卵巢表面間皮細胞無關，如漿液性腫瘤來自輸卵管黏膜上皮，子宮內膜樣腫瘤和透明細胞瘤來自異位的子宮內膜，黏液性和移行細胞瘤可能來自卵巢旁Wathard細胞巢等［2］。

2　高促性腺激素理論

鑒于上皮性卵巢癌好發于絕經后女性，且口服避孕藥、多產、母乳喂養等因素可降低上皮性卵巢癌發病率等事實，上皮性卵巢癌與特定激素狀態的相關性成為最易被公眾接受的發病機制之一。促性腺激素包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，絕經后婦女由于血清中雌激素水平下降，刺激FSH、LH釋放增加，導致卵巢癌發生的危險性增加。在眾多的實驗研究中，促性腺激素理論被廣泛認可，同時促性腺激素被認為與卵巢癌的發展密切相關［3］。

促性腺激素中主要起作用的是FSH，其作用機制是促進卵巢癌細胞的增殖、轉移并抑制卵巢癌細胞的凋亡。FSH可以通過SAPK/JNK和PI3K/AKT途徑激活survivin，進而促進腫瘤細胞的增殖。同時FSH可以調節凋亡基因PDCD6和死亡受體DR5，這兩類分子均是介導凋亡必須的。利用免疫組化我們發現，卵巢漿液性囊腺癌表達survivin的水平比卵巢良性和交界性囊腺瘤更高，并得出FSH可以通過調節survivin、PDCD6和DR5的表達促進卵巢癌的發生、發展的結論［4］。類似的研究結果顯示血清促性腺激素水平的升高在卵巢表面上皮細胞的惡性轉化中起到重要的作用，體外實驗也表明促性腺激素既可以介導正常的卵巢表面上皮細胞的增殖［5］，也可以介導上皮性卵巢癌細胞的增殖。促性腺激素介導的ERK1/2的激活是上皮性卵巢癌細胞遷移和增殖所需要的，而這些作用可以被鈣離子和PKCδ調節［5］。這個重要的研究結果為卵巢癌化療過程中應用維拉帕米起增敏作用提供了理論基礎。

針對高促性腺激素理論采取的治療措施才是臨床研究的重點。促性腺激素理論其實早在1983年就被提出，卵巢癌也一直被認為是激素依賴性腫瘤，但是促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRH-a)的抗癌作用是近幾年才受到廣泛的關注［6］。約80%以上的上皮性卵巢癌表達GnRH受體使GnRH-a的抗腫瘤作用成為可能。GnRH-a能特異性結合GnRH受體抑制促性腺激素釋放，從而抑制卵巢癌的發展［6］。卵巢癌的這一靶向性治療手段的開展正是鑒于對上皮性卵巢癌發病機制的正確認識和應用。

3　“二元論”(dualism)

二元論模式是2004年由Shih首次提出的，建立在一系列形態學和分子遺傳學基礎上，他將所有的卵巢腫瘤分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型腫瘤包括了低級別漿液性癌(low grade serous carcinoma，LGSC)、低級別子宮內膜樣癌、黏液性癌、透明細胞癌和Brenner腫瘤，生物行為惰性，遺傳穩定性高，通常表現為低度惡性，生長緩慢，且均有明確的癌前病變，一般都是經歷良性-交界性-惡性的發展過程，更重要的是它們均缺乏TP53基因的突變，而常伴隨K-ras、BRAF、ERBB2、PTEN、CTNNB1和PIK3CA等基因的突變［7］，這些主要的基因改變均與上皮至間質的轉化過程(epithelial mesenchymal transformation，EMT)密切相關，通過EMT，轉化的上皮細胞具有了間質的特性，可以幫助轉化，使卵巢癌預后不佳。Ⅰ型腫瘤較容易通過盆腔檢查和超聲檢查發現，只占卵巢腫瘤的25%，占致死性卵巢癌不足10%。而Ⅱ型卵巢癌很少和良性或交界性卵巢病變相關，包括高級別漿液性癌(high grade serous carcinoma，HGSC)、混合型上皮癌和未分化癌，具有高度侵襲性，進展快，通常發現時即為晚期，與Ⅰ型腫瘤不同的是80%的Ⅱ型腫瘤伴隨TP53基因突變［8］，占卵巢腫瘤的75%，卻占致死性卵巢腫瘤的90%，除了TP53基因突變外，可能還有HER-2/neu和AKT2基因的過表達。而且研究顯示大部分的高級別漿液性卵巢癌很少局限于卵巢，給診斷和治療帶來了極大的困難，預后相對較差［9］。

卵巢癌的發生是由不同的遺傳物質決定的，而且沿不同的分子途徑發展。Ⅰ型腫瘤在發生BRAF、K-ras基因等突變后經歷良性-交界性-低度惡性癌的發展過程；Ⅱ型腫瘤發生TP53基因突變后快速啟動癌變過程，經過短暫的癌前病變即發展為高級別癌［10］。而且最新研究表明兩者均是來源于卵巢外組織，真正的原發性卵巢腫瘤只有性索間質腫瘤和生殖細胞瘤。具體而言，高級別漿液性卵巢癌是上皮性卵巢癌最普遍且病死率最高的類型，遠期預后差，主要是因為診斷時多屬晚期、巨大的轉移潛能及耐藥性。最新的臨床或分子學研究均證實HGSC并不是起源于卵巢表面，而是源自鄰近輸卵管纖毛的上皮。越來越多的證據也表明卵巢在卵巢癌的形成過程中起到的作用是局限的，僅僅是創造了一個不利的微環境，通過排卵時釋放毒性物質到卵泡液中，從而引起了局部的炎性反應反應使得輸卵管纖毛上皮發生惡性轉變。低級別漿液性卵巢癌被廣泛認為源自卵巢皮質囊腫經歷苗勒氏轉化，這類遺傳性穩定的腫瘤一般都經歷了囊腫-良性囊腺瘤-交界性腫瘤-囊腺癌的發展過程［11］。然而也有研究發現卵巢皮質囊腫也可以起源于輸卵管纖毛細胞［12］。

對卵巢腫瘤二元論的深入認識不僅有助于上皮性卵巢癌的診斷和預后評價，同時為上皮性卵巢癌的治療奠定了基礎。一般認為Ⅰ型腫瘤如果局限于卵巢時，可行輸卵管卵巢切除術；如果腫瘤已經超出了卵巢組織，那么化療對Ⅰ型腫瘤效果不那么好，因此尋找針對晚期Ⅰ型腫瘤的治療方法是十分必要的，比如尋求針對信號通路的靶向治療等。而對于Ⅱ型腫瘤的防治，完全不同于Ⅰ型。對于有卵巢癌家族史或BRAC1/2突變的女性可采取全子宮加雙附件切除術；如能明確漿液性癌起源于輸卵管傘部，那么單純切除輸卵管即可降低卵巢癌風險；晚期患者則采用化療效果較好［13］。這個關于卵巢腫瘤形成的最新認識具有重要的臨床意義，因為一旦確認早期上皮性卵巢癌源于輸卵管或子宮內膜而不是卵巢，那么采取預防性的措施如輸卵管切除術將可能在減少卵巢癌的發生中獲得革命性的勝利［14］。

4　干細胞假說

干細胞研究是目前上皮性卵巢癌最新、最具價值的研究方向。有研究證明，在小鼠卵巢中存在一群慢增殖的上皮細胞，能進行自我更新，并且能表達大量乙醛脫氫酶1(acetaldehyde dehydrogenase 1，ALDH1)，后者正是一種已知的干細胞標志物［15］。報道稱近7.6%卵巢上皮細胞高表達ALDH，而高表達ALDH1的細胞均位于卵巢門區域，這個區域是血管神經進出卵巢的地方，而且覆蓋的是卵巢表面上皮、間質上皮和傘部上皮的移行區?？梢?，卵巢門區域存在這樣一部分具有干細胞特性的腫瘤細胞，在卵巢癌的發病過程中可能起到至關重要的作用。

有趣的發現是上，皮性卵巢癌的卵巢門細胞伴隨了特點的基因突變。事實上，TP53基因的突變和Rb1基因的改變分別在96%和67%的高級別漿液性卵巢癌中發生。研究人員通過關閉抑癌基因TRP53和Rb1，令卵巢門上皮細胞惡性轉化，然后將其移植到小鼠體內，結果發現8只實驗小鼠中有7只出現了轉移性卵巢癌。為了檢驗TP53和Rb1基因缺失的原始卵巢上皮細胞的腫瘤形成性質，有研究將細胞進行了腹膜內及皮下的分別移植［16］。在腹膜內實驗中，移植了卵巢門細胞后87%的樣本發展為高級別漿液性腺癌，并表達CK8、WT1、PAX8、ER和ALDH1，特別的71%轉移至肺部，而只有8%的樣本在種植其余的卵巢上皮細胞后發展為卵巢癌，并可表達CK8、WT1和ER，但極少表達ALDH1和PAX8，亦不會發生轉移?？梢哉f，卵巢門細胞在TP53和Rb1基因缺失后轉化潛能增加，很可能就是上皮性卵巢癌的起源細胞［16］。

大量的研究證實卵巢門位置上存在干細胞群，并能在排卵期后修復受損的卵巢組織，而這些細胞又很容易轉化為腫瘤細胞［17］。同時該研究還發現卵巢門的細胞更新速度慢，并表達干細胞的腫瘤標志物如ALDH1、LGR5、LEF1、CD133和CK6B等［17］。同時我們的研究支持了移行區對于惡性轉化的敏感性，因為該區域含有腫瘤干細胞。而且卵巢表面上皮細胞和假定的干細胞對排卵相關性炎性反應、不同的細胞因子、生長因子及活性氧等易感，這些損傷在靜止狀態的干細胞中聚集，一旦這類細胞受到某種遺傳因素改變后即可在卵巢內形成腫瘤［18］。而且有證據顯示卵巢癌干細胞能夠耐受持續的化療作用，并且使復發的腫瘤更具有化療耐受性和侵襲性，因為化療一般是作用于快速分裂細胞［19］?？傊J識上皮性卵巢癌的干細胞區域對于了解上皮性卵巢癌的發病機制及耐藥性問題等十分重要。

相比其他的干細胞相關性腫瘤，對上皮性卵巢癌干細胞的認識更加困難，這是因為：腫瘤異質性，細胞來源不明確，缺乏對正常卵巢干細胞的相關認識。盡管如此，上皮性卵巢癌一旦被證實為腫瘤干細胞相關性疾病，仍將為這一高侵襲性疾病的治療帶去歷史性的改變。

5　結語

關于上皮性卵巢癌的發病機制目前仍無定論，三大學說之間互不矛盾、相輔相成。為了解決這一重大難題，仍需不斷開展大量的實驗室及臨床研究。只有從病因學角度徹底認清上皮性卵巢癌的發生、發展過程，才有望實現上皮性卵巢癌的早期診斷和有效治療。

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DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.011

中圖分類號：R737.31

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2014)11-0861-04

收稿日期：（2013-10-17 修回日期：2014-06-05）

通信作者：豐有吉E-mail:fengyj4806@sohu.com

Progress in study on etiology of ovarian epithelial cancer

JI Xiao-ning, FENG You-ji (Department of Gynecology and Obstetrics, Shanghai First People’s Hospital, the Affiliated First People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China)

Correspondence to: FENG You-ji E-mail: fengyj4806@sohu.com

［Abstract］Epithelial ovarian cancer, which is one of the most lethal gynecological tumors, is also the biggest dif fi culty in the diagnosis and treatment of obstetrics and gynecology. In addition to the lack of early clinical symptoms and effective diagnostic methods, the reason includes the lack of accurate and comprehensive understanding of the development of epithelial ovarian cancer. Thus a lot of research aimed at better grasp of its pathogenesis, which is expected in the future progress of its diagnosis and treatment. Currently, three pathogenesis of epithelial ovarian cancer widely accepted are high gonadotropin theory, “dualism” hypothesis and stem cell hypothesis. This study discussed the theory above.

［Key words］Epithelial ovarian cancer; Origin; Gonadotropin; Dualism; Stem cell