急性呼吸窘迫綜合征肺水腫液清除與正壓通氣研究進展＊

王導新，鄧 旺

（重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶 400010）

急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征（ALI／ARDS）是非心源性的各種肺內外因素。主要包括膿毒血癥、肺炎、胃內容物誤吸及嚴重的創傷等導致的進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要表現的急性呼吸衰竭。ARDS是ALI進行性發展的嚴重階段。Thomas醫生在自1967年首次對ARDS進行了描述以來，ALI／ARDS的基礎與臨床相關研究取得了許多進展，為治療奠定了堅實的基礎。但因其發病機制復雜，且尚未完全闡明，其病死率高達50%［1］。所以，ARDS的研究仍然是呼吸危重癥領域的重要課題。

1 ARDS的新定義

在1994年美國－歐洲共識會議（AECC）提出的ARDS定義的基礎上，2011年，歐洲重癥醫學學會倡議、美國胸科學會和重癥醫學學會共同參與的專家組，對來自于4個多中心臨床研究數據庫的4188例ARDS患者及3個單中心生理學研究數據庫的269例ARDS患者（共計4457例）數據行meta分析，診斷試驗評估草案，歷時4個月，經討論達成共識，形成ARDS柏林診斷標準，并于2012年6月在JAMA上公布了此最新的診斷標準 。在AECC標準的基礎上，柏林標準主要做了以下幾方面的修訂：①研究提示，具有ARDS的高危因素并發展至ARDS的患者，85%可在72小時內。符合診斷標準，100%可在7天內符合診斷標準。因此，將高危因素致ARDS“發病時間”界定為一周內。②取消了“急性肺損傷”的術語。將氧合指數介于200～300mmHg者納入ARDS標準，并歸類為輕度ARDS。③計算氧合指數時，PEEP必須設定一個最小值，本標準對有創機械通氣的PEEP做了統一的規定，PEEP值必須≥5cmH2O，輕度ARDS時如采用無創通氣CPAP≥5cmH2O。④根據不同的氧合指數，將病情分為輕度、中度和重度。且研究發現此病情分級有利于對病情和預后的判斷。輕度：200mmHg＜PaO2／FiO2≤300mmHg，且PEEP或CPAP≥5cmH2O；中度：100mmHg＜PaO2／FiO2≤200mmHg，且PEEP≥5cmH2O；重度：PaO2／FiO2≤100mmHg，且PEEP≥5cmH2O。

柏林標準的局限性：ARDS是一個將諸多不同的病理生理過程按診斷標準歸類的復雜的臨床綜合征。病因涉及感染、創傷、輸血、誤吸等，不同的病因其臨床表現和預后是不同的。且存在2個以上的病因時，其發病率、病死率都會上升。柏林標準在此方面存在不足。本標準制定中所納入的研究病例，來自歐洲、北美、澳洲，并非是全球性的研究，可能存在種族、基因的差異。該標準是以不同的病情分級預測近期預后，該標準對判斷遠期預后是否有效還有待在實踐中檢驗。柏林標準的問世，不僅修訂了舊版標準，還將對臨床、科研產生重要影響，必將對ARDS這一急診危重癥領域常見疾病的臨床診斷、病情評估、預后判斷以及治療帶來深遠的影響。

2 肺水腫清除

ALI／ARDS主要病理特征為多種原因致肺微血管通透性增高而導致肺泡滲出富含蛋白的水腫液及透明膜形成。ALI／ARDS因肺泡腔內過多的水腫液聚集，含水量為正常的3～4倍，從而導致氣體交換障礙，引起頑固性低氧血癥，是治療的關鍵及難點。如果能有效地清除肺泡腔內過多的水腫液，對維持氣體交換和改善患者氧合至關重要，可明顯降低ARDS患者的病死率［3］。研究發現，調控肺泡上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）是肺泡腔內鈉水轉運和推動水腫液清除的重要環節。ENaC由α、β、γ三個亞基組成，表達于肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮細胞中，是發揮肺水腫液清除作用的關鍵通道蛋白。α－ENaC基因敲除的小鼠，因不能有效清除肺泡腔內的水腫液，出生后40小時內死于呼吸窘迫綜合征［4］。β－ENaC mRNA低表達的轉基因小鼠，在建立肺損傷模型后，其AFC顯著下降［5］。抑制γ－ENaC基因表達可以降低肺損傷大鼠模型的肺泡水腫液清除（alveolar fluid clearance，AFC），加重肺水腫［6］。新近研究發現，血管緊張素Ⅱ通過調控α－ENaC、β－ENaC和γ－ENaC表達可以顯著增加肺AFC，減輕肺水含量［7，8］。通過腺苷A2a受體途徑可以上調大鼠ALI模型肺泡上皮α－ENaC的表達，從而減輕肺水腫［9］。同時通過建立ALI動物模型，我們還發現胰島素通過PI3K／Akt和SGK1信號通路上調 α－ENaC、β－ENaC和 γ－ENaC表達，促進肺泡液體清除，降低肺水含量，有益于預后［10，11］。目前這些研究還處于動物實驗階段，其應用于臨床治療還需進一步證實。

3 無創機械通氣

無創機械通氣（NPPV）在治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發作導致的呼吸衰竭中的作用已經得到了充分肯定，并能有效降低患者的插管率。Zhan等［12］臨床多中心的研究發現，早期應用NPPV治療ALI可顯著降低患者插管的需要，對患者預后及降低死亡率有益，但患者的住院時間、并發癥等沒有顯著改善。也有學者研究發現，NPPV雖然在應用第1個小時明顯改善ALI／ARDS病人的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善病人預后［13］。由此可見，NPPV治療ALI／ARDS的效果還存在一定爭議。在應用NPPV治療ALI／ARDS患者時要根據神志、血流動力學、生命體征等慎重考慮。由于引起ALI／ARDS的病因復雜，如感染、創傷、休克、誤吸胃內容物、淹溺、大量輸血等均可誘發。若預計病情能夠在短時間內得到有效治療和緩解，可以考慮應用NPPV。

4 有創機械通氣

ALI／ARDS患者肺損傷的特點是肺內不均勻分布，呈重力依賴性的肺泡水腫以及大面積的肺不張，導致肺水含量增加，稱之為“嬰兒肺”［14］。合理有效地通過呼吸機復張和開放萎陷肺泡，逐漸減少實變區，同時保護正常的肺泡組織，以增加有效通氣、減少肺內分流、達到改善氧合的目的。有創機械通氣（IPPV）通過人工建立的氣道，更能有效地提高患者氧合功能，改善低氧血癥和呼吸窘迫，保護肺外器官。當應用氧療和NPPV治療ALI／ARDS患者效果不理想，且低氧血癥進行性加重時，應果斷采取有創機械通氣。目前認為由于ARDS大量肺泡塌陷，肺容積明顯減少，大潮氣量會導致萎陷的肺泡過度膨脹，易發生呼吸機相關性肺損傷（VILI），對ARDS病人應采用“肺保護性通氣策略”。Needham等［15］進行的一項多中心ICU臨床研究發現，潮氣量≤6.5ml／kg，平臺壓≤30cm H2O能顯著降低患者死亡的風險，而且潮氣量每增加1ml／kg，死亡的風險將增加18%。Lellouche等［16］臨床研究發現，大潮氣量和常規潮氣量是多器官功能衰竭的獨立危險因素，多器官功能衰竭又會增加患者ICU住院時間和死亡率的危險。Serpa Neto等［17］通過臨床薈萃分析發現，患者接受小潮氣量治療可以顯著降低ARDS的發生風險和死亡率，同時肺部感染明顯降低，住院天數縮短。由此可見，“肺保護性通氣策略”能降低ARDS患者住院時間和死亡率，應被作為標準治療手段應用于治療ARDS。

5 間充質干細胞（MSC）

MSC作為理想的種子來源，在再生醫學的細胞治療領域具有許多優點：易獲得、易培養、免疫耐受及不存在倫理道德問題等。研究表明，MSC治療VILI模型小鼠可減輕肺損傷程度，減少肺水腫，提高氧合指數。其機制可能是MSC增加角化生長因子（KGF）水平，KGF通過提高細胞ENaC蛋白水平增加肺水跨肺泡上皮轉運，改善 AFC［18］。Gupta等［19］研究發現，在小鼠建立的ALI模型中，氣管內給予MSC可以有效減輕肺水腫和降低死亡率。Lee等［20］研究發現，通過給人肺灌注MSC后，可以有效地減輕膿毒血癥導致的肺損傷。使肺血管上皮通透性降低，減輕了肺水腫，同時增加AFC。在此項研究中，MSC治療可以逆轉肺損傷導致的肺組織改變。因此，應用MSC治療ALI／ARDS具有一定前景，但是仍然需要大量的臨床前期研究來證實。

6 小結

近年來ALI／ARDS的機制研究取得了很大進展，由于其發病機制復雜，仍然沒有完全闡明。但可以充分認識到保持肺相對“干燥”和及時應用機械通氣可以有效地減輕肺損傷，改善預后，對進一步深入研究ALI／ARDS機制具有重要作用。

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