抗腫瘤壞死因子抗體在炎癥性腸病中的應用策略

楊曉強(綜述)，陳學清(審校)

(1.廣州軍區廣州總醫院消化內科,廣州 510010; 2.廣州醫學院第一附屬醫院消化內科,廣州 510120)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結腸炎(ulcreative colitis，UC)和克羅恩病，是一組病因不明的慢性腸道炎癥性疾病，目前認為遺傳、環境及免疫等多種因素為它們的病因。IBD的常規治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等，然而對于中、重度克羅恩病特別是瘺管形成的克羅恩病，常規治療往往無效。自1998年第一個抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體(anti-TNF-α monocolonal antibodies,ATMA)英夫利昔單抗(infliximab，IFX)運用于IBD治療，開啟了以腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)為靶向的單克隆抗體治療IBD的新紀元[1]。ATMA對一些難治性IBD其中包括對免疫抑制劑無效的IBD治療有效，給IBD的治療帶來了曙光?，F將ATMA的臨床運用綜述如下。

1 ATMA在IBD患者中的運用

目前國外治療IBD使用的ATMA有三種：IFX、阿達木單抗(adalimumab，ADM)及賽妥珠單抗(certolizumab pegol，CZP)[2]。IFX是由一單位人免疫球蛋白G1恒定區及一單位鼠可變區組成的嵌合單克隆抗體,其作用機制是與可溶性和跨膜的TNF相結合，抑制表達TNF的細胞功能，并通過可結晶片段介導T細胞的補體結合作用誘導細胞凋亡，產生抗體依賴的細胞毒作用。最初被美國食品藥品管理局批準用于治療克羅恩病。數項多中心雙盲臨床研究證實IFX對活動性克羅恩病有效,能促進內鏡下黏膜修復、愈合瘺道、改善患者生活質量，降低住院率及外科手術率[3]。在一項克羅恩病的Ⅲ期臨床試驗中,單次注射IFX患者的緩解率為30%～40%，治療中患者的誘導緩解和維持率為40%～66%[4]。目前IFX也被批準用于中度至重度的UC。一項隨訪54周的隨機雙盲對照研究顯示,IFX能明顯地降低UC患者的住院率及結腸切除率[5]。IFX對于免疫抑制劑(如他克莫司、環孢素)無效的UC患者有效[6-7]。IFX采用靜脈注射給藥，薈萃分析表明IFX 5 mg/kg或10 mg/kg，第0、2、6周各1次，以后每8周1次，能有效地維持經IFX誘導治療的患者臨床緩解及瘺管愈合[8]。

ADM是人源化的單克隆抗體，由人免疫球蛋白G1恒定區及可變區組成；采用皮下注射給藥，患者可自行在家中治療。一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，經2周ADM誘導緩解的克羅恩病患者隨后每2周40 mg皮下注射至52周，內鏡下黏膜愈合率為24%(15/62),而對照組(ADM誘導緩解后使用安慰劑)為0%(0/61)，基于克羅恩病內鏡嚴重指數，ADM持續治療組12周緩解率為52%(33/64),安慰劑對照組為28%(18/65)，52周緩解率則分別為28%(18/64)和3%(2/65)；基于克羅恩病活動指數，兩組12周緩解率分別為47%(30/64)和28%(18/65),52周緩解率分別為33%(21/64)和9%(6/65)；研究中(共135例)發生了5例嚴重感染(1例誘導期，4例揭盲治療)、3例機會感染(雙盲時每組各1例及1例揭盲治療時)，他們認為對于中至重度克羅恩病，ADM誘導治療后繼續接受ADM治療較安慰劑更能達到黏膜愈合[9]。ADM可有效地促進瘺管關閉、促進黏膜愈合，改善患者的生活質量。ADM可誘導即使是對IFX抵抗或不耐受的患者，亦顯示出了良好的功效和安全性[10]。目前ADM已獲得美國食品藥品管理局批準應用于臨床，其臨床適應證包括克羅恩病以及克羅恩病合并類風濕性關節炎、銀屑病關節炎。皮下注射ADM 40 mg,每周1次或每2周1次，能有效地維持經ADM誘導治療的患者臨床緩解[9]。

CZP是聚乙二醇化的單克隆抗TNF抗原結合片段抗體，其生物半衰期長。CZP有較弱的免疫原性，不會誘導補體激活抗體依賴的細胞毒作用或者T細胞/單核細胞的凋亡。CZP 400 mg，每4周1次皮下注射，有效地維持經CZP誘導治療的患者臨床緩解[11]。兩項隨機安慰劑對照的3期臨床研究顯示，與常規藥物作為安慰劑相比，CZP能有效地誘導克羅恩病的臨床緩解[12]。第一個隨機對照臨床研究顯示，CZP與安慰劑在第6周的緩解率分別為37%(122/331)和26%(86/331)；兩者在第26周的緩解率分別為22%(73/331)與12%(40/331)(緩解定義為在第6周克羅恩病活動指數從基線≥100開始下降及在第6周或26周C反應蛋白從基線≥10 mg/L開始下降)。第二個隨機對照臨床研究顯示，持續至26周的緩解率CZP與安慰劑分別為63%(428/668)、36%(240/668)。對于經過6周誘導緩解的克羅恩病患者，每月1次皮下注射可有效地維持緩解[13]。但最近的一項安慰劑對照研究顯示，CZP與安慰劑對克羅恩病的6周臨床緩解率分別為32%(68/215)和25%(53/209)，無明顯差異；兩者2、4、6周的臨床應答率分別為33%(71/215)和20%(42/209)、35%(76/215)和26%(55/209),41%(87/215)和34%(71/209)，但在初始治療時C反應蛋白水平升高的患者中，CZP與安慰劑的臨床緩解率存在明顯差異。因而研究者認為，在今后的臨床實驗中使用CZP，患者除有克羅恩病活動的癥狀外，還要有炎癥存在的客觀證據[14]。

對于3種ATMA，該如何使用呢？目前還沒有三者的比較研究，但一項關于費用效益比較的分析研究顯示:對于治療嚴重的克羅恩病，ADM與IFX均有較高的成本-效益，而對于中度的克羅恩病，ADM有較高的成本-效益；作為維持治療，兩者成本-效益均較低。他們考慮其原因可能為大量的患者通過標準療法就可獲得緩解，而對于緩解后復發的患者的維持治療要比原有治療更有效和(或)花費更少才能達到被人們普遍接受的成本-效益。因而，需進一步進行臨床研究以量化使用ATMA患者所獲得的益處[15]。

2 ATMA全身治療的不良反應

隨著IFX在臨床上的應用例數增多，其不良反應的報道也越來越多，包括感染特別是結核感染、變態反應、輸液反應、自體抗體及藥物性狼瘡及可能增加淋巴瘤危險性等。Colombel等[16]報道了使用IFX的500例克羅恩病患者，有20例合并嚴重感染，包括膿毒血癥、蜂窩織炎、腹腔膿腫等。來自瑞典的一項報道使用IFX合并嚴重感染的年發生率大約為2%[17]。Beigel等[18]報道了1例使用IFX發生嚴重的嗜肺軍團菌肺炎的患者，該患者在重癥監護室進行了2周的機械通氣才最終康復。由于TNF-α在對抗分枝桿菌感染中起著重要作用，在IFX治療的患者中結核病的發生率比普通人群顯著增高，且表現為肺外結核(>50%)并常伴播散過程[19]。靜脈輸注是IFX給藥的方式，輸注反應包括頭痛、頭暈、惡心、發熱、寒戰、胸痛、咳嗽、呼吸困難、皮膚發紅及瘙癢等，發生率約為3%(15/500)。遲發型變態反應表現為肌痛、關節痛、發熱、皮疹、瘙癢、頭痛、吞咽困難等，一般可自行緩解，亦可給予短程皮質類固醇治療[16]。接受IFX治療的克羅恩病患者中有高達40%(72/180)出現血清抗核抗體、15%(27/180)患者出現抗雙鏈DNA抗體，出現藥物性紅斑狼瘡的發生率<1%[20]，部分出現銀屑病[21]。Meta分析表明，與監測流行病學非霍奇金淋巴瘤的預期發生率相比，接受ATMA治療的患者發生非霍奇金淋巴瘤的標準化發生率(干預后某疾病年發病率與當地普通人群該疾病年發病率比值)為3.23，而單獨接受免疫調節劑的克羅恩病患者非霍奇金淋巴瘤的標準化發生率為1.7，認為使用ATMA與免疫調節劑會增加成人克羅恩病患者發生非霍奇金淋巴瘤的風險，雖然其絕對發生率較低，但使用時應權衡利弊[22]。一項關于IBD患者并發肝脾淋巴瘤的危險因素的系統回顧性研究顯示，36例患者中20例患者接受IFX和硫代嘌呤治療，其中4例還接受了ADM治療，4例中還有1例因效果不佳增加了那他珠單抗治療，16例單獨接受了硫代嘌呤治療；在已知性別的31例患者中，僅2例為女性，在30例已知年齡的患者中27例年齡<35歲[23]。因而，對于年青男性IBD患者，聯合使用硫代嘌呤與ATMA應評估患者所能獲得的益處，慎重使用。

3 ATMA在特殊人群中的使用

3.1ATMA在妊娠IBD患者中的使用 大樣本臨床研究顯示，UC和克羅恩病均增加早產率及剖腹產率[24-25]，而UC還增加小于胎齡兒分娩率及死胎率[24]，因而對于妊娠IBD患者必需給予治療。在治療IBD的藥物中，除一些抗生素、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮及ATMA為妊娠B級藥物外，其他均為妊娠C級、D級甚至X級藥物(明確禁用藥物)，由于美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮對中、重度的IBD效果不佳，特別是克羅恩病，ATMA對常規治療無效的IBD有效，那么ATMA對妊娠IBD患者的療效及安全性如何呢？在一項多中心的回顧性研究中，187例孕婦接受硫代嘌呤治療、66例孕婦接受ATMA治療，318例孕婦作為非暴露組，結果顯示惡化的總體妊娠結局比率分別為21.9%(41/187)、34.8%(23/66)、31.8%(101/318)，硫代嘌呤組低于非暴露組；妊娠并發癥發生率各組相似，分別為27.7%(52/187)、30.3%(20/66)、20.9%(66/318)；新生兒并發癥發生率分別為13.9%(26/187)、21.2%(14/66)、23.3%(74/318)，硫代嘌呤組低于非暴露組；多元分析顯示使用硫代嘌呤治療是有利總體妊娠結局的唯一預測指標，而受孕年齡>35歲是惡化的總體妊娠結局的唯一預測指標，ATMA治療與惡化的總體妊娠結局無關，因而孕婦使用硫代嘌呤和ATMA治療并不增加并發癥的風險，對新生兒似乎是安全的[26]。Zelinkova等[27]隨訪觀察了28例IBD妊娠患者共31次妊娠，其中18次接受了IFX治療、13次接受了ADM治療，結果：12例患者(71%)在妊娠30周前停止了IFX治療，所有患者維持緩解；所有接受ADM治療的患者在妊娠30周前停止了治療，有2例患者出現復發；31次妊娠共產28活胎，3次流產(IFX治療1例于妊娠第6周，ADM治療2例于妊娠第6周、第8周)；使用IFX者臍帶血IFX平均濃度為(6.4±1.6) mg/L，產前接受IFX<10周者其濃度顯著低于接受治療接近分娩者；5例使用ADM者臍帶血檢測出ADM，平均濃度為(1.7±0.4) mg/L，1例在妊娠22周停藥者檢測出不能探察濃度的ADM。因而對處于靜止期的孕婦停用ATMA治療是安全的，但這些藥物仍可于臍帶血中檢測出。另一項研究亦顯示，對IBD孕婦使用ATMA治療與使用ATMA治療前及不使用ATMA治療比較，妊娠結局無明顯差異，但均較非IBD患者差[28]。使用ATMA對孕婦無明顯影響，那么對新生兒是否有影響呢？一項評價ATMA對新生兒影響的研究顯示，4例新生兒臍帶血IFX濃度是其母親外周血濃度的2～3倍，隨訪3～6個月，這些新生兒發育正常，沒有感染及變態反應，幼兒期免疫接種獲得了正常的抗體滴度[29]。雖然新生兒可檢測出IFX，但其濃度在出生后進行性下降，提示IFX通過胎盤轉運至胎兒，而不通過母乳[30]。然而，一項最新的研究顯示IFX少量地存在母乳里，新生兒攝入的量似乎不會產生系統的免疫抑制[31]。由于新生兒存在一定量的IFX，在出生后的6個月內進行活疫苗接種時需要謹慎。有一篇個案報道了1例母親因克羅恩病接受IFX治療，嬰兒在出生后3個月接種了卡介苗，結果出現了播散性肺結核而致命[32]。

從目前的研究來看，使用ATMA對孕婦是安全的，對于已經緩解的孕婦，于妊娠30周前停藥，盡管臍帶血ATMA濃度高于母親外周血濃度，未見新生兒的出生后短期并發癥，但對于接種活疫苗，應慎重。此外，對新生兒是否存在遠期影響，特別是其免疫系統的發育還需要進行長期隨訪觀察。

3.2ATMA在兒童IBD患者中的運用 IFX是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于兒童難治性IBD的ATMA藥物，然而ADM和CZP也被臨床醫師用于治療兒童難治性IBD。對于經IFX治療無效的兒童IBD患者，聯合使用甲氨蝶呤治療6周后7例(50%)患者獲得了緩解，35.7%(5/14)的患者出現了不良反應，包括惡心、頭痛，只有1例因不良反應停止了治療，治療過程中合并艱難梭菌感染較為常見[28.6%(4/14)][33]。而單用甲氨蝶呤的克羅恩病患者3、6、12、24個月緩解率分別只有29%(23/79)、37%(29/79)、25%(20/79)、6%(5/79)，UC患者的相應緩解率為19%(12/63)、25%(16/63)、13%(8/63)、7%(4/63)[34]，因而對于兒童IBD患者聯用ATMA和甲氨蝶呤能夠提高緩解率。

使用ATMA是否對兒童接種滅活疫苗有影響呢？一項兒童IBD患者接種流感滅活疫苗的研究顯示，不管是否使用免疫抑制劑，所有患者均獲得了高效價的血清保護抗體，特別是對甲型流感病毒，對于IBD患兒應常規進行流感疫苗接種[35]。

3.3ATMA在老年IBD患者中的運用 隨著老年人口的增多，了解老年IBD患者使用ATMA治療的情況非常重要。一項納入54例老年(>60歲)IBD患者和120例年輕(≤60歲)IBD患者的研究顯示，在初始治療12個月后繼續使用ATMA的老年患者顯著少于年輕患者(75% vs 93%)而70%(38/54)的老年患者在平均使用ATMA治療24.1個月后停止繼續使用ATMA，意味著老年患者初始ATMA治療后存在中斷治療的高風險，其原因可能是由于他們更容易出現感染等并發癥而需要住院治療，因而在老年IBD患者使用ATMA治療時應進行密切監測[36]。與年輕IBD患者相比，老年患者使用ATMA的風險明顯增大，Cottone等[37]回顧性分析了2000～2009年治療的IBD患者，發現95例年齡>65歲的患者使用ATMA治療有高的嚴重感染率[11%(11/95)]及病死率[10%(10/95)]，而65歲及以下的患者嚴重感染率為2.6%(5/190)，病死率為1%(2/190)，>65歲使用其他治療藥物的患者其嚴重感染率為0.5%(1/190)，病死率為2%(4/190)。由此看來，對于老年IBD患者，使用ATMA治療應權衡利弊，不應在初次治療時即使用ATMA，而應在其他藥物無效時方才使用。

4 結 語

ATMA對一些常規治療無效的IBD患者有效，使用時除IBD活動的證據外，還應有炎癥存在的客觀證據，如C反應蛋白水平顯著升高等。ATMA的不良反應影響了其臨床的運用，特別是對于一些特殊人群，如老年人、兒童、孕婦，因其生理情況特殊，應權衡利弊，慎重使用。目前的一些臨床研究顯示ATMA在老年人、兒童、孕婦是安全的，但多數研究是回顧性研究，且病例數少，一些研究甚至無法進行統計學分析，因而對于這些特殊人群進行較大樣本的前瞻性研究是必要的。

[1] van Hogezand RA,Verspaget HW.The future role of anti-tumour necrosis factor-alpha products in the treatment of Crohn′s disease[J].Drugs,1998,56(3):299-305.

[2] Pache I,Rogler G,Felley C.TNF-alpha blockers in inflammatory bowel diseases:practical consensus recommendations and a user′s guide[J].Swiss Med Wkly,2009,139(19/20):278-287.

[3] Lichtenstein GR,Diamond RH,Wagner CL,etal.Clinical trial:benefits and risks of immunomodulators and maintenance infliximab for IBD-subgroup analyses across four randomized trials[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,30(3):210-226.

[4] Mascheretti S,Schreiber S.The role of pharmacogenomics in the prediction of efficacy of anti-TNF therapy in patients with Crohn′s disease[J].Pharmacogenomics,2004,5(5):479-486

[5] Sandborn WJ,Rutgeerts P,Feagan BG,etal.Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab[J].Gastroenterology,2009,137(4):1250-1260.

[6] Yamamoto S,Nakase H,Matsuura M,etal.Efficacy and safety of infliximab as rescue therapy for ulcerative colitis refractory to tacrolimus[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(5):886-891.

[7] Chaparro M,Burgueo P,Iglesias E,etal.Infliximab salvage therapy after failure of ciclosporin in corticosteroid-refractory ulcerative colitis:a multicentre study[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,35(2):275-283.

[8] Behm BW,Bickston SJ.Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn′s disease[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD006893.

[9] Rutgeerts P,Van Assche G,Sandborn WJ,etal.Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn′s disease:data from the EXTEND trial[J].Gastroenterology,2012,142(5):1102-1111.

[10] Triantafillidis JK,Merikas E,Georgopoulos F.Current and emerging drugs for the treatment of Inflammatory bowel disease[J].Drug Des Devel Ther,2011,6(5):185-210.

[11] Schreiber S,Colombel JF,Bloomfield R,etal.Increased response and remission rates in short-duration Crohn′s disease with subcutaneous certolizumab pegol:an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data[J].Am J Gastroenterol，2010,105(7)：1574-1582.

[12] Smith LS,Nelson M,Dolder CR.Certolizumab pegol:a TNF-{alpha} antagonist for the treatment of moderate-to-severe Crohn′s disease[J].Ann Pharmacother,2010,44(2):333-342.

[13] Rivkin A.Certolizumab pegol for the management of Crohn′s disease in adults[J].Clin Ther,2009,31(6):1158-1176.

[14] Sandborn WJ,Schreiber S,Feagan BG,etal.Certolizumab pegol for active Crohn′s disease:a placebo-controlled,randomized trial[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(8):670-678.

[15] Dretzke J,Edlin R,Round J,etal.A systematic review and economic evaluation of the use of tumour necrosis factor-alpha(TNF-α) inhibitors,adalimumab and infliximab,for Crohn′s disease[J].Health Technol Assess,2011,15(6):1-244.

[16] Colombel JF,Loftus EV Jr,Tremaine WJ,etal.The safety profile of infliximab in patients with Crohn′s disease:the Mayo clinic experience in 500 patients[J].Gastroenterology,2004,126(1):19-31.

[17] Ljung T,Karlén P,Schmidt D,etal.Infliximab in inflammatory bowel disease:clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County[J].Gut,2004,53(6):849-853.

[18] Beigel F,Jürgens M,Filik L,etal.Severe Legionella pneumophila pneumonia following infliximab therapy in a patient with Crohn′s disease[J].Inflamm Bowel Dis,2009,15(8):1240-1244.

[19] Gardam MA,Keystone EC,Menzies R,etal.Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk:mechanisms of action and clinical management[J].Lancet Infect Dis,2003,3(3):148-155.

[20] Klapman JB,Ene-Stroescu D,Becker MA,etal.A lupus-like syndrome associated with infliximab therapy[J].Inflamm Bowel Dis,2003,9(3):176-178.

[21] Fiorino G,Allez M,Malesci A,etal.Review article:anti TNF-alpha induced psoriasis in patients with inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(9):921-927.

[22] Siegel CA,Marden SM,Persing SM,etal.Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn′s disease:a meta-analysis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(8):874-881.

[23] Kotlyar DS,Osterman MT,Diamond RH,etal.A systematic review of factors that contribute to hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory bowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(1):36-41.

[24] Stephansson O,Larsson H,Pedersen L,etal.Congenital abnormalities and other birth outcomes in children born to women with ulcerative colitis in Denmark and Sweden[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(3):795-801.

[25] Stephansson O,Larsson H,Pedersen L,etal.Crohn′s disease is a risk factor for preterm birth[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(6):509-515.

[26] Casanova MJ,Chaparro M,Domènech E,etal.Safety of thiopurines and anti-TNF-α drugs during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease[J].Am J Gastroenterol,2013,108(3):433-440.

[27] Zelinkova Z,van der Ent C,Bruin KF,etal.Effects of discontinuing anti-tumor necrosis factor therapy during pregnancy on the course of inflammatory bowel disease and neonatal exposure[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2013,11(3):318-321.

[28] Schnitzler F,Fidder H,Ferrante M,etal.Outcome of pregnancy in women with inflammatory bowel disease treated with antitumor necrosis factor therapy[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(9):1846-1854.

[29] Zelinkova Z,de Haar C,de Ridder L,etal.High intra-uterine exposure to infliximab following maternal anti-TNF treatment during pregnancy[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(9):1053-1058.

[30] Vasiliauskas EA,Church JA,Silverman N,etal.Case report:evidence for transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(10):1255-1258.

[31] Ben-Horin S,Yavzori M,Kopylov U,etal.Detection of infliximab in breast milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease[J]J Crohns Colitis,2011,5(6):555-558.

[32] Cheent K,Nolan J,Shariq S,etal.Case report:Fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn′s disease[J].J Crohns Colitis,2010,4(5)：603-605.

[33] Absah I,Faubion WA Jr.Concomitant therapy with methotrexate and anti-TNF-α in pediatric patients with refractory crohn′s colitis:a case series[J].Inflamm Bowel Dis,2012,18(8):1488-1492.

[34] Willot S,Noble A,Deslandres C.Methotrexate in the treatment of inflammatory bowel disease:an 8-year retrospective study in a Canadian pediatric IBD center[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(12):2521-2526.

[35] Lu Y,Jacobson DL,Ashworth LA,etal.Immune response to influenza vaccine in children with inflammatory bowel disease[J].Am J Gastroenterol,2009,104(2):444-453.

[36] Desai A,Zator ZA,de Silva P,etal.Older age is associated with higher rate of discontinuation of anti-TNF therapy in patients with inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(2):309-315.

[37] Cottone M,Kohn A,Daperno M,etal.Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(1):30-35.