腦源性神經營養因子與抑郁癥的研究進展

羅春瓊(綜述),王曉斌(審校)

(1.瀘州醫學院研究生院，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫學院附屬醫院麻醉科，四川 瀘州 646000)

抑郁癥是精神科常見的慢性疾病之一，具有患病率高、復發率高、致殘率高、自殺率高等特點，而且可給患者家庭、社會帶來沉重的經濟負擔[1]。到2012年止，關于抑郁癥的發病機制有很多假說，如單胺類神經遞質假說、神經遞質受體假說、神經內分泌假說、神經營養假說等[2]。神經營養假說認為，神經營養因子，尤其是腦源性神經營養因子(brain-derived neurophic factor，BDNF)的低水平導致海馬神經元的損傷，從而引發抑郁癥[3]。神經營養因子是一類生長因子，在神經網絡的形成和可塑性上起著重要的作用。

1 BDNF、應激及抑郁癥

BDNF作為神經營養因子家族的一個重要成員，廣泛存在于人類的大腦及外周神經系統[1]。其主要來源于血小板、大腦神經元和血管內皮細胞，大多數BDNF蛋白儲存于血小板中。BDNF在維持中樞及外周神經元可塑性、存活、分化等方面起重要作用[1]。大量臨床研究和動物實驗表明，BDNF的異常表達與抑郁癥的發生、發展有關。

急性或慢性應激在情緒障礙中起促進作用。大多數研究表明，急性或慢性應激，如固定、足底電擊、社會隔離、社會挫敗、母性剝奪、約束和強迫游泳等可降低海馬BDNF的水平[4-5]。Smith等[4]第一個證明BDNF在應激相關改變中的作用，其報道稱，應激降低海馬CA3錐體細胞層和齒狀回顆粒細胞層BDNF基因的表達。應激可引起大腦某些區域神經元的損傷和萎縮，特別是海馬[6]。海馬是學習和語言記憶的一個重要結構，它在抑郁生理病理學中還扮演了關鍵角色。研究表明,海馬聯系著杏仁核和前額葉皮質[7]。另外,海馬在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸中的負調節效應可能是應激反應調節失常的重要原因之一[8]。應激相關的海馬依賴性記憶功能的損傷可能是由于應激和糖皮質激素共同導致的，因為糖皮質激素也可引起海馬出現類似損傷[9]。增加海馬的應激可抑制其神經元增長及引起其神經元死亡[10]。

暴露于慢性應激可致海馬體積減少，而杏仁核體積增加[11]。通過功能成像研究證實，杏仁核不僅有體積增加，還有功能的過度活化[12]。由于海馬負責語言記憶，海馬萎縮導致語言記憶的損害。杏仁核負責學習和記憶，由于杏仁核的過度活化，杏仁核依賴性的恐懼學習過度增加。而且，即使停止接觸慢性應激原，杏仁核的改變也不能完全被逆轉[13]。

另外,有研究表明應激對杏仁核和海馬的影響有明顯區別[8]。急性和慢性應激損害海馬功能，減少CA3樹突的長度和復雜性，損害神經再生，它們還會導致杏仁核依賴性恐懼學習的增強，導致杏仁核樹突長度和復雜性的增加和杏仁核體積的增加[8]。這表明應激對大腦結構和功能并不是產生單一的效應，它可能在不同的大腦區域有不同的影響。這種BDNF和應激之間的關系有助于人們了解抑郁癥的生理病理學改變。

然而，關于BDNF在應激相關動物模型中表達下降并沒有一致的文獻報道。例如，在Kuroda等[14]的研究中就提到，21 d的慢性約束應激并沒有改變BDNF的表達。相反，Murakami等[5]應用相同的應激模型卻發現海馬BDNF表達顯著降低，甚至有研究得出了BDNF表達增加的結果[15]。同樣，其他一些文獻報道結果也不全一致。這可能與不同研究中所用應激原類型、強度、頻率等不同有關。但是,大多數研究的結果支持應激導致海馬BDNF表達降低。

在大多數臨床研究中，與健康的對照組相比，抑郁癥患者BDNF呈一個持續較低的水平。在一些病例中BDNF水平的降低與特定的抑郁評價量表的高分值相一致。一個綜合分析結果稱，抑郁癥患者與健康對照組相比，其血清BDNF較低，低水平的血清BDNF與年齡或性別無關[16]。然而也有研究顯示,抑郁癥患者BDNF水平與性別和年齡有關。如Ozan等[17]報道，盡管應用漢密爾頓抑郁評定量表得出的分值并沒有發現性別差異，但是在健康和抑郁患者中男性血清BDNF水平都比女性高。而Erickson等[18]研究發現,年齡本身與人腦體積減小、記憶力減退和血清BDNF水平降低有關。

2 BDNF的抗抑郁樣作用

由于應激可下調BDNF，人們更多地關注注入BDNF對抑郁樣行為的影響。例如，Suiciak等[19]于1996年就指出，在腦室內或者直接在中腦導水管周圍灰質注入BDNF有鎮痛效果，而且還能增加單胺能系統活性。事實上，注入BDNF促進成年大鼠腦內5-羥色胺相關的神經元出芽、生長和其功能的發揮[20]，同時還能增加包括海馬在內的一些大腦區域去甲腎上腺素的水平[19]。BDNF在5-羥色胺能及去甲腎上腺素能系統中的影響使抑郁傳統的單胺能假說與神經營養理論相聯系起來。注入BDNF導致大鼠在習得性無助試驗中條件性的逃避行為顯著增加,這與丙咪嗪和氟馬西丁作用結果相類似[21]?？焖僮⑷隑DNF也增加大鼠在強迫游泳試驗中的抗抑郁行為，包括減少不動行為和增加游泳行為[21]。這兩個研究表明，分別在中腦和海馬區注入BDNF有明顯的抗抑郁樣作用。然而，BDNF似乎只在大腦的特定區域產生這種作用，因為在腹側區和伏核注入BDNF增加抑郁樣行為。這些發現顯示，BDNF的抗抑郁作用呈區域依賴性，這可能是由于BDNF下游信號轉導的調節機制不同導致的。

3 BDNF在抗抑郁治療中的作用

抗抑郁藥導致患者產生適應性改變過程中，BDNF的調節是關鍵。事實上，已有報道在應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非典型抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑、電休克等治療中都出現了BDNF的增加[22]。此外，與傳統增加單胺類物質相同，有抗抑郁作用的其他藥物同樣能增加BDNF的表達，如氯胺酮和鋰。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體非競爭性拮抗劑，阻止NMDA受體信號轉導，在臨床研究中出現抗抑郁作用[23]。鋰也有抗抑郁作用，谷氨酸NMDA受體信號轉導可能是其作用的一個靶點，如通過強迫游泳試驗測定，鋰具有抗抑郁樣作用，也增加大鼠海馬BDNF蛋白水平[24]，然而，由于近期也有研究報道此類藥物致BDNF改變不明顯，因此需要進一步研究。

除了促進或者修改信號轉導通路，抗抑郁藥還有助于形成應對和適應應激情境所致的神經可塑性。那么，抗抑郁藥如何改變BDNF的水平？人們進行了一些相關研究，試圖了解與之有關的信號轉導通路。如抗抑郁藥增加酪氨酸激酶受體B的自身磷酸化，活化磷酸激酶Cγ信號轉導以及隨后的環腺苷酸元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)的磷酸化，CREB是BDNF表達直接相關的核內轉錄因子，調節BDNF的表達[25]。這些研究解釋了抗抑郁藥在靜息狀態下促進酪氨酸激酶受體B活化的作用?？傊?，在涉及情緒過程(抑郁患者此功能是受損的)的大腦區域，抗抑郁藥可能對其功能依賴的可塑性有潛在作用?？挂钟羲幙纱龠M神經保護通路，使它們更好地維持細胞功能，最終，抗抑郁藥能幫助患者應對不利環境。

4 抑郁的BDNF多態性

BDNF基因位于人類11p13染色體，該基因第196號核苷酸位點的堿基突變(鳥嘌呤→腺嘌呤)使得BDNF前體蛋白第66號氨基酸由纈氨酸變為蛋氨酸，即Val66Met基因多態性。BDNF這種基因變異影響活性依賴性BDNF的分泌。有證據表明,在BDNF基因中攜帶Met等位基因的受試者出現海馬異常激活以及其情景記憶和語言識別記憶能力較差[26]。Frodl等[27]也發現，與Val/Val純合子受試者相比，攜帶Met66等位基因的抑郁患者和健康對照者比其海馬體積明顯小一些，他們推測Met66等位基因的存在可能使攜帶者更易于形成較小的海馬體積和抑郁癥。而且有研究顯示，Met66等位基因攜帶海馬灰質體積減少也與輕度抑郁患者病情加重有關[28]。此外，在Met66等位基因攜帶者也發現丘腦、海馬旁回和杏仁核灰質的減少[29]。然而,Erickson等[18]通過大樣本量健康人體研究發現，BDNF Val66Met基因型與海馬結構或記憶性能無關。另外，Oroszi等[30]研究發現，Met66等位基因攜帶者在精神活動和活動領域方面有更好的認知功能，這顯示出這種等位基因可能與認知功能下降相反的神經保護作用有關。因此，特定BDNF多態性的個體是否更易于患抑郁癥仍是一個有待調查的問題。

有證據顯示，BDNF能加強5-羥色胺轉運[31]。事實上，BDNF能促進5-羥色胺神經元的存活和分化，而給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑也能增加BDNF的表達。此外，BDNF和5-羥色胺介導的信號轉導都能調節神經環路的形成和可塑性，而這種神經環路與情緒障礙有關，如抑郁和焦慮[31]。重要的是不能忽視攜帶5-羥色胺轉運體基因多態性對形成抑郁的遺傳影響及其與BDNF多態性的可能關系。實際上，個體遺傳變異和5-羥色胺轉運體與BDNF多態性的相互作用可能使抑郁樣癥狀形成的風險增大[31]。

臨床證據顯示，BDNF基因和5-羥色胺轉運體基因的遺傳變異性在增加形成抑郁樣行為和抑郁樣情緒障礙方面有重要作用[31]。此外，這兩個基因似乎存在相互作用，特別是在兒童早期和成年早期發生應激事件的時候。研究也表明，BDNF Val66Met多態性與大腦的解剖學和記憶性能的改變有關[26-28]，同樣,它可能在個人對抗抑郁治療的反應方面起作用。然而，關于這一點并沒有統一的研究結果，不同的研究、不同的分析方法、用于診斷心境障礙是否存在或其嚴重程度的臨床量表、不同種族、性別和年齡特征等可能是導致這種差異存在的原因。

5 結 語

抑郁癥是一種復雜的疾病，它涉及多個神經基質和大腦區域。目前可用的通過快速增加單胺水平的抗抑郁藥物，需要較長時間的治療才會出現明顯的抗抑郁作用，這意味著提高5-羥色胺和(或)去甲腎上腺素能神經傳遞不是這些藥物臨床活性的觸發因素。在可能導致細胞內信號轉導途徑和目標基因發生改變的幾個因素當中，神經營養因子特別是BDNF備受關注。最初顯示低水平BDNF導致了抑郁狀態。然而,如今人們的這個想法已經發生了改變，而更突出了BDNF包括神經發生在內的神經網絡適應性方面的作用，而這正是其有情緒調節和抗抑郁樣作用的原因。此外，BDNF可能通過調節轉運體的釋放來發揮抗抑郁作用。因此，BDNF調節的研究可能為與精神疾病(包括抑郁癥)相關的大腦功能的調節提供一個新的視點。

[1] 董愛國,趙麗麗,李海紅.BDNF在抑郁癥發病機制中的作用及其抗抑郁作用機制的研究進展[J].中國醫療前沿,2011,6(6):16-18.

[2] 洪武.BDNF及相關基因在抑郁癥發病和治療中的作用探討[D].上海:上海交通大學,2008.

[3] Duman RS,Monteggia LM.A neurotrophic model for stressrelated mood disorders[J].Biol Psychiatry,2006,59(12):1116-1127.

[4] Smith MA,Makino S,Kvetnansky R.Stres alters the express of brain derived neurotrophic factor and neurotrophins-3 mRNAs in the hippocampus[J].Neurosci Res,1995,15(3):1768-1777.

[5] Murakami S,Imbe H,Morikawa Y,etal.Chronic stress,as well as acute stress,reduces BDNF mRNA expression in the rat hippocampus but less robustly[J].Neurosci Res,2005,53(2):129-139.

[6] Duman RS.Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders[J].Neuromol Med,2004,5(1):11-25.

[7] MacQueen GM,Campbell S,McEwen BS,etal.Course of illness,hippocampal function,and hippocampal volume in major depression[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(3):1387-1392.

[8] Pittenger C,Duman RS.Stress,depression,and neuroplasticity:a convergence of mechanisms[J].Neuropsychopharmacology,2008,33(1):88-109.

[9] Sapolsky RM,Krey L,McEwen B.Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number:implications for aging[J].J Neurosci,1985,5(5):1221-1227.

[10] Magarinos AM,McEwen BS,Flugge G,etal.Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews[J].Neurosci,1996,16(10):3534-3540.

[11] Frodl T,Meisenzahl EM,Zetzsche T,etal.Larger amygdala volumes in first depressive episode as compared to recurrent major depression and healthy control subjects[J].Biol Psychiatry,2003,53(4):338-344.

[12] Drevets WC,Videen TO,Price JL,etal.A functional anatomical study of unipolar depression[J].J Neurosci,1992,12(9):3628-3641.

[13] Vyas A,Pillai AG,Chatarji S.Recovery after chronic stres fails to reverse amygdaloid neuronal hypertrophy and enhanced anxiety-like behavior[J].Neuroscience,2004,128(4):667-673.

[14] Kuroda Y,Mcewen BS.Effect of chronic restraint stress and tianeptine on growth factors,growth-associated protein-43 and microtubule-associated protein 2 mRNA expression in the rat hippocampus[J].Brain Res Mol Brain Res,1998,59(1):35-39.

[15] Bergstrom A,Jayatissa MN,Mork A,etal.Stresssensitivity and resilience in the chronic mild stress rat model of depression;an in situ hybridization study[J].Brain Res,2008,119(6):41-52.

[16] Sen S,Duman R,Sanacora G.Serum brain-derived neurotrophic factor,depression,and antidepressant medications:meta-analyses and implications[J].Biol Psychiatry,2008,64(6):527-532.

[17] Ozan E,Okur H,Eker C,etal.The effect of depression,BDNF gene val66met polymorphism and gender on serum BDNF levels[J].Brain Res Bull,2010,81(1):61-65.

[18] Erickson KI,Prakash RS,Voss MW,etal.Brain-derived neurotrophic factor is associated with age-related decline in hippocampal volume[J].J Neurosci,2010,30(15):5368-5375.

[19] Siuciak J,Boylan C,Fritsche M,etal.BDNF increases monoaminergic activity in rat brain following intracerebroventricular or intraparenchymal administration[J].Brain Res,1996,710(1/2):11-20.

[20] Altar CA.Neurotrophins and depression[J].Trends Pharmacol Sci,1999,20(2):59-61.

[21] Shirayama Y,Chen AC,Nakagawa S,etal.Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J].J Neurosci,2002,22(8):3251-3261.

[22] Garza AA,Ha TG,Garcia C,etal.Exercise,antidepressant treatment,and BDNF mRNA expression in the aging brain[J].Pharmacol Biochem Behav,2004,77(2):209-220.

[23] 劉豐華.氯胺酮對常規抗抑郁治療抑郁患者療效的影響[D].瀘州：瀘州醫學院，2011.

[24] Fukumoto T,Morinobu S,Okamoto Y,etal.Chronic lithium treatment increases the expression of brain-derived neurotrophic factor in the rat brain[J].Psychopharmacology(Berl),2001,158(1):100-106.

[25] 李欣，李海紅，方澤漫，等.白介素-lp對原代培養海馬神經元毒性的研究[J].中華行為醫學和腦科學雜志，2009，18(12)：1061-1063.

[26] Goldberg TE,Iudicello J,Russo C,etal.BDNF Val66Met polymorphism significantly affects in verbal recognition memory at short and long delays[J].Biol Psychol,2008,77(1):20-24.

[27] Frodl T,Schule C,Schmitt G,etal.Association of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64(4):410-416.

[28] Joffe RT,Gatt JM,Kemp AH,etal.Brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism,the five factor model of personality and hippocampal volume:Implications for depressive illness[J].Hum Brain Mapp,2009,30(4):1246-1256.

[29] Montag C,Weber B,Fliessbach K,etal.The BDNF Val66Met polymorphism impacts parahippocampal and amygdala volume in healthy humans:incremental support for a genetic risk factor for depression[J].Psychol Med,2009,39(11):1831-1839.

[30] Oroszi G,Lapteva L,Davis E.The Met66 allele of the functional Val66Met polymorphism in the brainderived neurotrophic factor gene confers protection against neurocognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1330-1335.

[31] Martinowich K,Lu B.Interaction between BDNF and serotonin:role in mood disorders[J].Neuropsychopharmacol,2008,33(1):73-83.