脂質代謝紊亂與激素性股骨頭壞死的相關性研究進展

王培勇，魏 波

(廣東醫學院附屬醫院，廣州524023)

股骨頭壞死(ONFH)又稱缺血性股骨頭壞死，分為創傷性和非創傷性兩大類，非創傷性中以激素誘導的股骨頭壞死最為常見，多發生于中青年人。關于激素性股骨頭壞死的發病機制，一是激素對成骨細胞、骨細胞、破骨細胞的直接作用，通過抑制成骨細胞分化、增殖，促進成骨細胞、骨細胞凋亡，延長破骨細胞的生存期，最終導致骨量丟失，股骨頭塌陷;二是激素的間接作用，通過促進血管內皮細胞的凋亡導致血栓形成;抑制血管內皮生長因子(VEGF)表達使血管修復及新生血管形成障礙，影響血管收縮和舒張活性物質的表達及脂質代謝等。研究表明脂質代謝紊亂及脂質對骨內細胞的影響在激素性股骨頭壞死中發揮重要作用?，F對脂質代謝紊亂與激素性股骨頭壞死的相關性研究進展綜述如下。

1 激素對骨髓內脂肪細胞、成骨細胞分化的影響

骨髓包含多種細胞，其中骨髓間充質干細胞可分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌細胞等，當局部微環境或外周激素和細胞因子分泌發生變化時可以影響其向不同細胞分化的趨勢;其中轉錄因子Cbfa1/Runx2和Osterix的表達決定BMSC向成骨細胞分化［1，2］，CEBP/β 和 PPARγ 的表達決定 BMSC向脂肪細胞的分化［3］。激素抑制轉錄因子Cbfa1/Runx2表達，促使特異性轉錄因子PPARγ表達，從而促使骨髓間從質干細胞向脂肪細胞分化，抑制其向成骨細胞的分化，導致脂肪細胞數量與成骨細胞數量比例增加［4，5］;激素還可導致脂肪細胞增生肥大，脂質在脂肪細胞內沉積增多［6～8］。脂肪細胞數量和體積的變化導致髓內壓力增大;而過高的髓內壓力可增大外周血管阻力，導致股骨頭血供障礙，最終引起股骨頭缺血壞死。

2 激素對脂肪細胞因子的影響

脂肪細胞因子是有脂肪細胞分泌的一系列細胞因子，包括痩素、脂聯素等。通過對激素造模后大鼠壞死的股骨頭進行基因芯片分析發現與脂肪細胞因子分泌有關的 Acaa2、Hadhb基因表達上調［9］。痩素一方面可以通過中樞系統抑制骨的形成，促進骨的吸收;腦室內注射瘦素可引起交感神經系統去甲腎上腺素表達量增加，去甲腎上腺素可以與成骨細胞胞膜上的去甲腎上腺素受體結合引起RNAKL表達，促進破骨細胞分化、增殖，導致骨量減少［10］;另一方面可通過外周作用促進骨的形成。當小鼠基因敲除導致其痩素受體缺失時，表現為骨形成能力減弱;皮下注射瘦素后骨形成的抑制作用被逆轉，表明在外周瘦素可促進骨的形成［11］;但研究表明瘦素在體外可促進骨髓間充質干細胞凋亡［12］。激素能促進脂肪細胞瘦素的表達，促進骨堿性磷酸酶活性、骨礦化能力增強［13］，研究發現，激素性股骨頭壞死患者骨髓內瘦素表達量及活性均降低，說明瘦素不足可能是ONFH發病的一個原因［14］。

脂聯素是脂肪細胞分泌的另一種脂肪細胞因子，主要通過促進成骨細胞分化及增殖、抑制脂肪細胞、破骨細胞分化等影響骨的生理變化。Lee等［15］研究表明脂聯素可促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞的分化并且促進Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶、骨鈣素的表達;Huang等［16］研究表明智聯素可以促進成骨細胞骨形態蛋白BMP-2的表達;Yokota等［17］發現脂聯素可抑制骨髓間充質干細胞向脂肪細胞分化，提示脂聯素可通過促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞的分化、抑制其向脂肪細胞的分化促進骨量的增加。Oshima等［18］報道，脂聯素可抑制M-CSF和RANKL誘導的單核細胞向破骨細胞的分化，但臨床研究表明，血清脂聯素水平與骨密度(BMD)關系并不是很密切，甚至成負相關關系。有學者對骨質疏松性骨折和非骨質疏松性骨折患者行脂聯素水平檢測，發現脂聯素與 BMD并無明顯關系［19～22］。有報道，脂聯素過表達可導致脊椎骨骨折的發病率上升［23］;體外研究表明激素能抑制脂肪細胞脂聯素表達［4］。脂聯素對骨代謝及成骨細胞功能的影響還有待進一步研究。

3 激素對成骨細胞內脂質沉積及脂質裂解的影響

研究表明，n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)家族的花生四烯酸(AA)可促使IL-1α、IL-1β、TNF-α、M-CSF 及 RNAKL 的表達［24］，抑制 OPG 表達，導致破骨細胞分化增加［25］;但n-3長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)二十二碳六烯酸(DHA)和 二十碳五烯酸(EPA)對 IL-1α、IL-1β、TNF-α 和 M-CSF 基因的表達沒有影響，且DHA和EPA可以抑制AA對炎癥因子基因表達的誘導作用［24］。DHA和EPA可抑制骨的吸收［26］，其對RNAKL及OPG的表達有無影響有待進一步探討。

PGE2是脂質通過環氧化酶2產生的，在骨內可調節外周激素和局部因子對骨的影響。PGE2可影響骨的形成，在低濃度(0.000 1～0.01 μM)時促進成骨細胞堿性磷酸酶活化，而高濃度時(≥1 μM)則抑制成骨細胞分化［27］。PGE2也可影響破骨細胞分化，當小鼠敲除COX-2基因后破骨細胞數量減少60%～70%，而添加外源PGE2后破骨細胞數量不受影響［28］。由此可見，脂質對骨代謝及功能的影響可能通過PGE2來發揮作用。

激素可導致脂肪細胞內脂質沉積增多及外周血清中脂質含量升高，高脂質血癥不僅影響心、腦等器官的血液動力學，還可以對骨產生一定的影響。有學者對激素造模大鼠壞死的股骨頭進行基因芯片分析，發現與脂肪酸合成有關的基因表達上調［10］。體外研究表明地塞米松可以使誘導分化的脂肪細胞脂肪酸合成酶(FA)mRNA的表達量上調［4］，從而增加脂肪酸的含量，導致膽固醇、甘油三酯合成量增加，脂肪細胞體積增大;地塞米松還可誘導激素敏感的脂肪酶(HSL)、脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)mRNA表達量上調，促使脂肪細胞內甘油三酯裂解及脂肪酸釋放，而血清中游離脂肪酸含量增加可對成骨細胞產生脂毒性，引起氧自由基(ROS)增加，進而導致Caspase3/7活化，促使成骨細胞凋亡［4］;另外，脂質在血管內的沉積也可激活補體系統形成免疫復合物，進而促進凝血反應，形成血栓，導致股骨頭壞死［29］。另外，激素可誘導骨髓間充質干細胞向脂肪細胞分化，導致其數量增加，同時伴有脂肪細胞體積增大;激素在導致股骨頭壞死的同時，脂肪細胞也發生壞死，胞內液化的脂質及血管活性物質的釋放引起局部的炎癥反應及血液高凝狀態［30］，對骨造成進一步的損害。

臨床上并不是所有服用激素的患者都發生股骨頭壞死，表明不同的個體對激素的敏感性不同。多態性分析表明，股骨頭壞死患者促凝血基因［31］、脂質合成基因比對照組明顯提高［4］;部分患者存在的潛在疾病，如遺傳性家族凝血傾向、高血脂、脂肪栓塞、炎癥性腸病、惡性腫瘤等也可誘發股骨頭壞死，與是否應用激素沒有關系。

總之，激素性股骨頭壞死是一個多因素、多原因的疾病，其發病機制尚未闡明。深入探討激素對脂肪細胞及脂質的影響及脂肪細胞、脂質在激素性股骨頭壞死中的作用，將為激素性股骨頭壞死的治療提供新的治療靶點。

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