瘦素抵抗與糖尿病相關研究進展

榮燦 胡云

瘦素是由肥胖基因編碼、脂肪細胞分泌的一種細胞因子，它能把外周能量信號傳遞給下丘腦,從而調節能量平衡。瘦素功能紊亂和瘦素信號異常導致的瘦素抵抗與肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂的發生發展密切相關。本文就瘦素抵抗與糖尿病、代謝綜合征相關研究進展進行綜述。

1 瘦素概述

1.1 瘦素與瘦素受體(LepR) 瘦素由167個氨基酸組成，在脂肪細胞分泌瘦素的過程中，切除其由21個氨基酸組成的N端信號肽，形成具有生物活性的瘦素。瘦素在大網膜、腸系膜、后腹膜以及皮下脂肪細胞中均有較高表達。此外，骨骼肌、胃上皮、骨骼和心臟等部位也有少量合成。瘦素的分泌具有晝夜節律性，呈脈沖式釋放，夜間20:00至次日凌晨3:00為分泌高峰，之后下降，至中午最低[1]。

瘦素通過與LepR結合發揮生理功能。LepR為單跨膜受體，屬于1型細胞因子受體超家族成員，分為短型受體LepRa、LepRc、LepRd、LepRe、LepRf以及長型受體LepRb共6種異構體亞型。其中，LepRa在脈絡叢和腦微血管中呈高表達，結合并轉運瘦素，使瘦素通過血腦屏障進入腦脊液。LepRb主要表達于下丘腦多個與攝食相關的神經核團區，起信號傳導作用，其他4種異構體分布于中樞神經系統、脂肪、肝臟、胰島、心臟等，發揮不同的作用[2]。

1.2 瘦素與糖代謝 瘦素是糖代謝的重要調控因子。在中樞，瘦素主要作用于下丘腦弓狀核(ARC)。ARC內含有2類神經元：刺鼠相關蛋白(AgRP)/神經肽Y(NPY)神經元和阿黑皮素原(POMC)/可卡因-苯丙胺調節轉錄因子(CART)神經元。瘦素能激活POMC/CART神經元，抑制AgRP/NPY神經元，減少攝食，增加能量消耗，減少肝細胞葡萄糖釋放，并介導PI3K信號通路，增加胰島素敏感性，降低血糖[3-4]。當機體發生低血糖時，瘦素還能通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和交感神經系統，升高糖皮質激素和胰高血糖素水平，降低胰島素水平，維持血糖穩定[5]。在外周，瘦素能抑制前胰島素mRNA的表達，降低胰島素基因啟動子的轉錄活性，抑制胰島素合成。瘦素還可通過增加胰島B細胞腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)活性，激活ATP敏感型鉀離子通道(KATP)，引起鉀離子外流，抑制基礎及葡萄糖刺激后的胰島素釋放[6-7]，參與葡萄糖穩態調控。

瘦素與BMI、體脂含量呈正相關。體脂含量增加可刺激瘦素合成分泌，進而抑制攝食、加快能量消耗。胰島素可以刺激脂肪組織合成瘦素，而瘦素又作用于胰島B細胞上的LepR，抑制胰島素合成。瘦素與性別、年齡也密切相關。Rosenbaum等[8]的研究證實，女性瘦素水平高于男性，可能與女性皮下脂肪較厚和受性激素的影響有關。絕大部分研究認為，成年人隨年齡增長，體內脂肪組織相對增加，瘦素分泌也隨之增加，但老年人由于脂肪細胞分泌功能下降，瘦素水平比中年人顯著減少。

1.3 瘦素抵抗 瘦素具有減少攝食和增加能量消耗的作用，瘦素缺乏可能導致能量代謝失衡，促進肥胖的發生。但研究發現，絕大部分肥胖者體內不僅不缺乏瘦素，反而水平很高，但這些瘦素卻不能發揮生理效應，并且外源性瘦素替代也不能控制其體質量，這種現象稱為瘦素抵抗。目前研究認為，瘦素抵抗的機制可能有以下幾種：(1)血腦屏障轉運異常：血腦屏障中的LepRa具有一定的飽和性，瘦素水平過高可使LepRa飽和，降低瘦素轉運的效率[9-10]。另外，CRP可與LepRa結合，阻礙瘦素進入中樞神經系統，減弱其在中樞神經系統的生理作用[11]。(2)抑制性反饋系統失調：瘦素信號負向調控因子，如細胞因子信號轉導負調控因子3(SOCS3)、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)過度表達時，瘦素活性和信號傳導受損，導致瘦素抵抗[12-13]。(3)下丘腦炎癥：高脂飲食刺激下丘腦產生炎癥[14]，激活IKKβ/NF-κB信號通路。NF-κB通過作用于促炎位點增加SOCS3的釋放，也可以直接作用于信號傳導與轉錄激活因子3(STAT3)，阻止其磷酸化并阻斷瘦素信號，促使瘦素抵抗發生[15]。(4)內質網應激：有研究表明，內質網應激發生后，LepRb磷酸化顯著降低，STAT3活性完全消失[16]。Williams等[17]研究發現，內質網穩態重要調節因子X盒結合蛋白1(XBP1)的缺失可導致內質網應激和瘦素抵抗。

2 瘦素抵抗與代謝綜合征、糖尿病的關系

2.1 瘦素抵抗與代謝綜合征 代謝綜合征是一組以高血壓、高血糖、血脂紊亂、肥胖以及胰島素抵抗為特征的代謝紊亂綜合征。瘦素與肥胖關系密切，其中瘦素缺乏和瘦素抵抗都是肥胖的重要危險因素，但只有少數的早期兒童肥胖與瘦素缺乏有關，絕大部分肥胖者體內瘦素水平增加，但無法發揮生物學作用，而肥胖又促進瘦素分泌，從而加重瘦素抵抗。研究發現，肥胖者體內的瘦素水平與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、基礎胰島素水平呈正相關；在病態肥胖個體中，瘦素水平與HOMA-IR之間的相關性更為顯著[18]。瘦素與高血壓之間也存在顯著關聯，肥胖者的高瘦素血癥會導致血壓失調，并導致高血壓，這使得瘦素成為高血壓的潛在預測因素[19-20]。瘦素也是心腦血管疾病的重要危險因素，在臨床實踐中，瘦素對心血管危險分層有幫助。

代謝綜合征在老年人群中的發病率明顯增加。瘦素水平與老年代謝綜合征的發生也密切相關。研究表明，隨著年齡增長，老年人的脂肪細胞分泌瘦素的能力降低，瘦素水平相對缺乏，引起老年人脂肪增加。但有研究表明，老年男性肥胖者的瘦素水平是非肥胖者的2倍，提示瘦素抵抗仍然是老年人肥胖的基礎。這可能與衰老后血腦屏障中瘦素轉運受體的數目減少，瘦素向下丘腦傳遞信號的能力減弱，并且瘦素與下丘腦的受體結合后，引起SOCS3的表達增加，從而抑制瘦素的受體后效應有關[21-22]。

2.2 瘦素抵抗與糖尿病 T2DM主要表現為胰島素抵抗、高血糖、高血脂，與肥胖密切相關。肥胖者體內存在內源性瘦素抵抗，瘦素水平增加，在高濃度瘦素長期刺激下，胰島B細胞受體反應性下降，瘦素對胰島素合成的抑制作用下降，胰島素分泌增加，形成高胰島素血癥，引起胰島素抵抗；反過來，高胰島素血癥又會加劇肥胖，導致瘦素分泌增加，進一步加重瘦素抵抗。對非糖尿病受試者的前瞻性研究發現，在隨訪期間，出現T2DM的男性其瘦素水平顯著高于未出現糖尿病的男性，因此，瘦素可用來預測T2DM的發生發展[23]。對肥胖和糖尿病病人的研究發現，瘦素水平與血清胰島素水平呈顯著正相關。Moonishaa等[24]認為，血清瘦素可能是T2DM病人胰島素抵抗的標志物。很多研究認為瘦素抵抗引起胰島素抵抗，然而在肥胖的背景下，瘦素抵抗和胰島素抵抗可能共存，并不一定互為因果，兩者協同作用成為代謝性疾病的共同發病基礎。

瘦素可以通過作用于下丘腦減少攝食和增強與胰島素共同的信號傳導通路，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。然而，在肥胖的T2DM病人中，由于瘦素抵抗、胰島素抵抗常與肥胖共存，重組人瘦素補充治療對T2DM病人的減重和血糖控制沒有明顯效果[25]。因此，從外源性瘦素治療轉移到內源性瘦素增敏治療，將成為T2DM病人恢復葡萄糖代謝穩態的重要途徑。

近年來，通過調節瘦素功能來治療肥胖及其相關疾病(糖尿病、代謝綜合征)的藥物——Trodusquemine、DPM-1001和反義PTP1B成為研究熱點。它們可以非競爭性或競爭性地抑制瘦素負向調控因子PTB1B的表達，興奮瘦素信號傳導通路，抑制食欲，減少攝食，降低體質量，并提高胰島素和瘦素的敏感性，從而治療糖尿病[26-28]。二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，研究發現二甲雙胍可以恢復肥胖大鼠對瘦素的敏感性[29]。Clemmensen等[30]研究發現，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素聯合給藥可以恢復肥胖小鼠對瘦素的敏感性，這可能是GLP-1通過中樞效應，作用于下丘腦組織，增加瘦素正向調控因子STAT3磷酸化和減少負向調控因子PTP1B磷酸化實現的。胰淀素與胰島素共同分泌，參與調節能量平衡和葡萄糖穩態。多項研究證實，瘦素與胰淀素聯合用藥可以產生協同效應，能顯著改善肥胖和瘦素抵抗大鼠的血脂、胰島素和血漿葡萄糖水平[31-32]。瘦素與腸促胰島素類似物(exendin-4)聯用，也可以恢復肥胖小鼠的瘦素敏感性[33]。因此，瘦素與抗糖尿病藥物的聯合用藥為T2DM病人提供了一種有效的治療方法。另外，4-苯基丁酸和?；切苋パ跄懰峥梢酝ㄟ^降低大鼠下丘腦內質網應激，減少肥胖小鼠的體質量、食欲和瘦素抵抗，這可能成為治療糖尿病的新途徑[34-35]。

3 總結

近幾十年，糖尿病的治療方法有了重大進展，然而，以下丘腦為靶點的治療方式尚未成功，瘦素成為其中的關鍵鏈接。瘦素抵抗常見于肥胖及其相關疾病，如胰島素抵抗、糖尿病和代謝綜合征，瘦素也成為這些疾病的綜合標志物。通過瘦素干預，可以對這些疾病進行治療和預防。但是，目前還需要更大樣本的進一步研究和更長的隨訪時間來闡明它們在臨床實踐中的影響。