瘦素及其受體與主要呼吸系統疾病的關系研究進展

楊 華

(中國人民解放軍第89醫院，山東濰坊261021)

瘦素及瘦素受體(OB-R)在人的肺泡Ⅱ型上皮細胞、肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞中高表達，一定范圍內高水平的瘦素是控制呼吸中樞的神經體液調節因子，可以提高呼吸中樞的敏感性，還是一種強有力的呼吸驅動劑。生理條件下瘦素可以促進肺的生長發育，增加肺容量，提高肺順應性，延緩呼吸肌的疲乏，與呼吸系統疾病的發生發展關系密切?，F綜述如下。

1 哮喘

哮喘是一種由多種炎癥細胞、炎癥介質參與的，以氣道高反應性(AHR)和慢性氣道炎癥為特征的變態反應性疾病，其發生發展與Th1/Th2免疫應答失衡有密切關系。游離的瘦素與OB-R結合后參與哮喘AHR、氣道炎癥及Th1/Th2細胞因子的調節。Bruno等［1］在人體外支氣管上皮細胞研究中發現瘦素可以降低轉化生長因子(TGF-β)的釋放，從而促進氣道上皮細胞的增殖。研究發現瘦素基因啟動子區G-2548A位點多態性可能在轉錄水平上對瘦素表達產生影響［2］，A等位基因可導致高瘦素血癥，而A等位基因是哮喘的遺傳易感因子，二者具有相關性。瘦素能改變T淋巴細胞因子的產生，增加Th1細胞因子表達，減少Th2細胞因子表達。肥胖與哮喘的發病密切相關，被全球哮喘防治創議(GINA)列為哮喘的獨立因素。肥胖哮喘患者具有較高的瘦素水平［3］，且易發生激素抵抗。有研究表明，高瘦素水平的超重/肥胖男性對支氣管擴張藥的反應較正常男性明顯增強，且隨著患者哮喘病情加重，血漿瘦素水平亦明顯升高，瘦素水平與哮喘嚴重程度呈正相關［4，5］。瘦素可以刺激人氣道平滑肌細胞(ASMC)釋放血管內皮生長因子，從而介導氣道平滑肌的增殖。ASMC上瘦素的表達可能是聯系肥胖和哮喘的重要紐帶。

2 慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD的特征是持續存在的氣流受限，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加?；颊邫C體的炎癥反應可使血中多種炎性因子(CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 等)升高。研究［6］發現，COPD患者急性發作期外周血中瘦素水平升高，與CRP正相關，在恢復期和穩定期瘦素水平逐漸降低甚至是低水平的，瘦素的變化與IL-6、TNF-α密切相關。COPD患者的營養不良是獨立于氣流阻塞嚴重程度之外的影響，是預后不良的獨立危險因素。處于急性加重期COPD患者高水平瘦素致使營養不良進一步惡化。隨著病情緩解，炎癥遞質減少，瘦素水平降低，可減少脂肪的消耗，減少能量的代謝，控制體質量指數(BMI)降低。COPD患者常合并骨質疏松癥，造成COPD繼發骨質疏松的因素很多，如吸煙、缺氧、內分泌紊亂、營養不良、藥物、戶外運動減少等。有報道COPD是骨質疏松的高危人群，即便處于穩定期的患者其瘦素水平亦降低，與骨密度(BMD)呈負相關［7］。第一秒用力呼氣容積(FEV)反映氣流受限嚴重程度，瘦素作用于氣道上瘦素受體，參與了COPD氣道炎癥反應，氣道炎癥是COPD患者肺通氣功能下降的重要原因，全身性炎癥引起的營養不良可導致呼吸肌力降低，共同導致 COPD患者 FEV的進行性下降，瘦素與COPD患者FEV值呈負相關［8］。

3 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)

OSAHS是以睡眠時反復呼吸暫停、間歇性低氧、睡眠結構紊亂和反復微覺醒為特征，伴或不伴低通氣的臨床綜合征?；颊叨喟l生于肥胖尤其是頸部肥胖的短頸男性。肥胖者血清瘦素水平明顯升高，并與BMI及脂肪的分布呈正相關，提示肥胖者對瘦素抵抗，使瘦素不能發揮正常的生理功能。肥胖OSAHS患者減肥治療后其血清瘦素水平明顯下降。瘦素是影響OSAHS的獨立因素，主要在深度睡眠中釋放，瘦素水平與睡眠呼吸暫停的程度有密切關系，隨著阻塞性睡眠呼吸暫停次數的增加，瘦素水平將進一步升高，參與呼吸的生理及病理調節過程。瘦素缺乏可以改變肺的力學性質，導致呼吸節律改變、呼吸調控減弱。瘦素有阻止呼吸抑制的作用，OSAHS患者睡眠時主要表現為通氣反應下降，此時的瘦素升高可能是機體的一種代償或保護性機制。OSAHS患者經鼻持續呼吸道正壓通氣治療后，其血清瘦素下降，血漿瘦素水平與BMI呈正相關［9］。脂代謝紊亂也是OSAHS發生的一個重要原因，患者大多數有甘油三酯、膽固醇增高，與睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)呈正相關。瘦素對機體脂代謝的穩定起著整體性的調節作用，與OSAHS的發生發展關系密切。因此瘦素可以作為OSAHS預測風險、協助診斷、病情評估和療效評價的指標，同時也為臨床早期干預治療提供新的思路。

4 肺癌

瘦素具有促進細胞增殖分化、促進細胞有絲分裂、增加細胞侵襲性、促進血管形成和調節機體免疫等作用，是腫瘤發生發展的必要條件，故瘦素與腫瘤的發生有關。肺癌組織中存在著血管內皮生長因子(VEGF)，可促進腫瘤血管再生，增加腫瘤組織各種蛋白酶的分泌，加速腫瘤細胞的轉移。肺癌組織瘦素及其受體高表達，上調VEGF的表達，增強血管生成活性，或直接作用于血管內皮細胞，促進血管生成，促進肺癌的浸潤和轉移。

信號轉導與轉錄激活子3(STAT3)參與的信號轉導通路與細胞增殖、分化及凋亡密切相關，該通路持續激活可導致細胞異常增殖和惡性轉化。在肺癌組織中，瘦素以自分泌和旁分泌的形式通過酪氨酸激酶信號轉導轉錄活化因子(JAK/STAT3)和細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)信號轉導促進肺癌細胞的增殖、局部血管的生成和細胞的浸潤，促進腫瘤細胞的生長和癌細胞的擴散?；熀蠓伟┗颊呤菟厮矫黠@下降。有研究表明，肺癌患者血清生長激素釋放肽的升高可能導致瘦素的升高，二者呈正相關［10］。在非小細胞肺癌，ERK1高表達，ERK1/2的磷酸化顯著增加。抑制ERK1/2的激活可以抑制腫瘤的生長;人肺癌A549細胞中存在OB-R的表達，且瘦素能明顯促進A549細胞增殖，應用特異性的ERK激酶抑制劑PD98059抑制ERK1/2的激活后，瘦素的促A549增殖作用明顯減弱，從而抑制細胞的增殖、誘導凋亡，起到抗肺部腫瘤的作用［11］。

5 肺結核及結核性胸腔積液

肺結核是伴隨細胞免疫的感染性疾病，結核桿菌會刺激機體單核巨噬細胞合成并釋放各種細胞因子。瘦素在結核病中誘導體內和體外炎性細胞因子的合成(如 IL-2、γ-IFN)，促進 Th1細胞、抑制 Th2細胞介導的免疫應答反應。瘦素是機體營養狀況與神經-內分泌-免疫功能相互影響、相互作用的重要中介物，其在體內的含量與多種自身免疫性疾病的發生、發展有密切關系。低濃度瘦素可能增加患者對結核感染的敏感性，瘦素水平減低是患肺結核的高危因素［12］。肺結核是一種慢性消耗性疾病，通常用BMI代表患者的營養狀況，瘦素參與了肺結核營養不良的發生。研究顯示肺結核患者治療前BMI、瘦素水平下降，瘦素與BMI呈正相關，經抗癆治療后二者恢復正常［13］。瘦素是一種新的促瘤生長因子，刺激腫瘤組織和細胞的分化增殖，增加腫瘤細胞的侵襲力，因此惡性胸腔積液瘦素水平高于結核性胸腔積液患者，測定胸液瘦素水平有助于結核性、惡性胸腔積液的鑒別。早先有報道肺結核患者血清瘦素水平顯著高于健康對照組，研究結果完全相反，故瘦素參與肺結核的病理機制有待于進一步研究。

6 肺損傷

細胞因子和炎癥反應失衡在急性肺損傷的發病中起到關鍵作用。TNF-α和IL-8等炎癥因子廣泛地參與低氧血癥、右心功能不全及肺栓塞后肺組織損傷等病理過程。瘦素在組織損傷發生、發展過程中與這些炎癥因子密切相關。瘦素作為一種全身性存在的細胞因子，在急性應激反應中發揮一定的炎性細胞因子的作用，恢復內環境紊亂，對機體發揮保護作用。有學者觀察了肝臟缺血再灌注(I/R)損傷對大鼠肺組織及瘦素蛋白表達的影響，發現肺組織瘦素蛋白表達水平呈現規律性變化，肝I/R早期肺組織表達瘦素顯著抑制，之后依賴自身調節機制，肺瘦素表達反饋性回升。隨著肺組織的破壞加重，瘦素水平再次下降，后期隨著支氣管黏膜上皮逐漸修復、纖毛再生，瘦素表達再度回升，瘦素蛋白水平與肺損傷評分呈顯著負相關［14］。

重癥急性胰腺炎(SAP)常并發多器官衰竭，以呼吸功能衰竭最為常見。微循環障礙在SAP肺損傷發生和發展中起重要作用。一氧化氮(NO)是調節血液循環的重要介質，在誘生型一氧化氮合酶(iNOS)作用下生成，iNOS表達受核因子NF-κB的調控，SAP時肺組織NF-κB及iNOS過度表達。外源性瘦素可通過抑制NF-κB活性途徑，下調iNOS的表達，減少過量NO的生成，為治療SAP肺損傷的新策略［15］。外源性瘦素還可降低中性粒細胞的聚集與浸潤，抑制血清 TNF-α、IL-6、IL-8表達，減輕脂質過氧化和自由基損傷，達到對肺組織的保護作用［16］。

7 肺炎

瘦素是一種應激激素，參與機體的防御機制。急性感染、膿毒血癥時促炎性細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6及細菌脂多糖興奮、皮質醇水平應激升高、肺順應性下降、組織缺氧均可使瘦素分泌增加，瘦素與臨床肺部感染評分(CPIS)及肺炎的預后具有相關性［17］。動物實驗表明瘦素及其受體介導的STAT3和ERK1/2通路的激活在宿主防御細菌性肺炎和白細胞抗菌效應功能方面起重要作用［18］。早先國外研究的發現得出相反結論，肺炎患者血清瘦素水平降低，與BMI、胰島素及體脂等營養狀況正相關，與 TNF-α、IL-6、IL-10 及脂多糖結合蛋白(LBP)等負性因子呈負相關［19］。因此瘦素在肺炎中的潛在診斷、預后和治療價值有待于進一步探討。

以上研究表明，多種肺部疾病存在瘦素水平的變化，瘦素在疾病過程中究竟起保護機制還是發揮促炎因子的作用，將隨著研究的不斷深入，得到更多的臨床驗證，為呼吸系統疾病的診治提供新思路。

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