不寧腿綜合征臨床研究進展

郝麗君，張美云

(天津市人民醫院，天津300121)

不寧腿綜合征(RLS)又稱不安腿綜合征，由Willis于1685年首先報道，1945年瑞典神經病學家Ekbom首次使用RLS這一診斷術語，并且詳細描述了該病的臨床表現［1］。RLS是中樞神經系統常見的感覺運動障礙性疾病，病因及發病機制目前尚不明確。本文對RLS流行病學、臨床表現及治療現狀作一綜述。

1 流行病學

流行病學調查顯示，RLS在發達國家是一種常見疾病，患病率15%左右;亞洲人群患病率較低，為0.1% ～3%;歐洲和北美國家患病率為 3.9% ～18.8%［2］;上海市 ＞ 50 歲人群中 RLS 患病率為0.69%［3］，男女患病比例為 1∶2.6。約 50% 的 RLS患者有陽性家族史［4］。沈煒娣等［5］研究顯示，伴有RLS的血液透析患者睡眠質量明顯下降，且睡眠質量與RLS嚴重程度相關。在希臘進行的一項研究也證實，RLS在血液透析患者中的發病率高，可達26.6%，尤其在女性及年輕血液透析患者中RLS患病率更高［6］。葉勵超等［7］發現，多發性硬化患者RLS發病率為17.1%，男女患病比例為1∶2。帕金森病患者伴 RLS的患病率為13.08%［8］。

RLS分為原發性和繼發性，原發性RLS可能與其遺傳特性有關;繼發性RLS病因復雜，包括營養缺乏性因素，繼發于某些代謝性疾病、免疫系統疾病、帕金森病、下肢血管病、腫瘤、妊娠、服用某些藥物等［9］。趙路清等［10］采用病例對照研究認為，既往帕金森病、周圍神經病病史和高血肌酐水平是老年男性RLS的獨立危險因素。葉勵超等［7］研究表明，多發性硬化患者發病年齡越大、病程越長、神經系統損害越嚴重，發生RLS的概率越大。

2 臨床表現

RLS在臨床表現方面需具備以下4點［11］:①因腿部不適引發的腿部活動?；颊咄炔砍Ｓ须y以描述的不適感，如蠕動、蟻走、瘙癢、燒灼、觸電感等;感覺異常位于肢體深部，多數以累及下肢為主，單側或雙側，半數患者也可累及上肢?；顒雍笊鲜霭Y狀可以緩解。②靜息(坐或躺)后可使癥狀出現或加重。③持續活動可使癥狀部分或全部緩解。輕者在床上或椅子上伸展一下肢體即可緩解癥狀，重者需來回踱步、搓揉下肢、伸屈肢體才能減輕癥狀。重新平躺或坐下后數分鐘至1 h，癥狀常再次出現。④夜間癥狀加重。典型者在23點至次日凌晨4點最為嚴重，故經常嚴重影響患者睡眠;早晨6點至中午12點癥狀最輕。

RLS最常累及雙下肢，表現為對稱性的感覺障礙，晚發型RLS(年齡＞45歲)則表現為不對稱性感覺障礙，同時累及雙下肢及身體其他部位的RLS患者較僅累及雙下肢的RLS患者癥狀通常要重［12］。RLS患者出現自主神經癥狀頻率較一般人群高，如涎分泌過多、便秘、腹部飽脹感、頭暈目眩、熱耐受不良等［13］。另外，周期性腿動是RLS的主要臨床表現之一，表現為睡眠時重復刻板出現的髖、膝、踝關節的三聯屈曲及趾背伸動作;清醒時出現周期性腿動，可伴有痙攣或抽搐。RLS也是引起周期性腿動的常見原因，約80%的RLS患者可發生周期性腿動。引起周期性腿動的其他原因還有睡眠呼吸暫停、神經變性疾病、服用抗抑郁藥、發作性睡病或脊髓損害等。亦有報道［14］稱，約有31%RLS患者出現夜食癥，且年齡偏大，有更高的體質量，對于伴隨疾病需服用更多的藥物，更容易失眠。

3 治療

RLS主要采用綜合治療，其中非藥物治療主要包括囑患者規律睡眠，少飲用或不飲用咖啡、戒煙戒酒、晚餐不吃難消化食物、不劇烈運動、睡前按摩、理療或洗熱水澡等以減輕癥狀，繼發性RLS則需要積極尋找并去除病因。目前，臨床上治療RLS的主要藥物有多巴胺類藥物(如左旋多巴、普拉克索和羅匹尼羅等)和非多巴胺類藥物(如阿片類、苯二氮類、鐵劑和抗癲癇藥等)［15］。歐洲神經科學協會聯盟指出，RLS的A級推薦包括:羅替戈汀、羅匹尼羅、普拉克索、加巴噴丁緩釋片、加巴噴丁、普瑞巴林等，均被認為短期治療RLS有效。但是，對于RLS的長期治療，羅替戈汀有效，加巴噴丁緩釋片、羅匹尼羅、普拉克索和加巴噴丁可能有效。

3.1 復方多巴胺制劑 研究發現，RLS患者睡前1 h口服美多芭62.5～125 mg、療程4周，癥狀均有明顯改善，表現為主觀肢體不適感明顯減輕或消失，入睡時間明顯縮短，能安靜入睡，睡眠質量好，無因肢體不適致夜間覺醒，白天無困倦，情緒、工作及生活不受影響，停藥后復發率低［16］?？诜笮喟?00 mg/d也可改善RLS癥狀，但考慮到增加劑量的風險，左旋多巴不應超過200 mg/d［17］，因此，對左旋多巴只做低級別的推薦［18］。

3.2 多巴胺受體激動劑 用于治療RLS的多巴胺受體激動劑有普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀等［19］。對于長期治療RLS的藥物研究發現［20］，普瑞巴林治療1 a以上有效(A級證據);普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀治療6個月以上有效(A級證據)。Ma等［21］研究顯示，普拉克索對中國中重度RLS患者有顯著的療效，并對其睡眠也有一定的改善作用，主要的不良反應為頭暈、頭痛和胃腸道不適，其有效劑量為 0.125 ～0.750 mg/d。王磊等［22］發現，普拉克索在IRLS評分改善程度方面明顯優于安慰劑，引起的不良事件多為輕中度，且未見與普拉克索具有明顯關聯性的嚴重不良事件發生。研究表明［23］，羅匹尼羅治療RLS有效，患者能夠耐受，停藥后復發率較低。Hornyak等［24］對多巴胺受體激動劑治療 RLS的多項研究進行Meta分析，證實多巴胺受體激動劑是治療RLS的有效藥物，但是，對于其治療效果的評價均基于短期的臨床試驗，仍需要進行長期的治療及對照試驗進一步驗證。

3.3 抗癲癇藥 抗癲癇藥是治療RLS的二線藥物。陳梓斌等［25］研究發現，加巴噴丁可顯著改善RLS癥狀，有效治療RLS;亞組分析顯示，1 200 mg加巴噴丁改善IRLSSG評分的效果更佳，有更高的反應率。王雪榮等［26］對合并有腎衰竭的RLS患者給予加巴噴丁治療1個月后，發現IRLS評分較治療前明顯減輕，且治療前后血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度無差別。研究發現，托吡酯治療RLS有效［27］，其有效劑量為(42.11±18.70)mg/d，但該藥亦可以誘發RLS出現，于指南中未做推薦。丙戊酸［29］600 mg/d治療RLS也有效，常見不良反應包括肝臟毒性、血小板減少、凝血時間延長和震顫等［28］。

3.4 阿片制劑 研究發現［30］，羥考酮40 mg、納洛酮20 mg，2次/d口服，治療RLS是有效的。納洛酮緩釋羥考酮可用于一線藥物治療無效的嚴重RLS患者。

3.5 鐵劑 對于鐵缺乏的RLS患者可予以鐵劑治療，但需避免鐵過量引起的心、肝、肺等臟器損害。經靜脈途徑給予右旋糖酐鐵［31］，對終末期腎衰竭引起的RLS可能有效;而對腎功能正常的RLS患者，鐵注射液的療效尚在研究中。有研究比較了口服鐵劑及普拉克索對鐵缺乏RLS患者的有效性［32］，結果普拉克索與口服鐵劑在有效性及國際RLS評級量表評分改善速度方面相同，但是，單用上述兩種藥物改善速度都不快，提示聯合治療效果更佳。

總之，RLS是一種臨床常見疾病，患者常因睡眠障礙或情緒低落而就診，容易被誤診為其他疾病。我們在臨床工作中應對RLS明確診斷、積極治療，并借助更多的循證醫學證據，尋找最佳的能夠獲得長期治療效果的藥物。

［1］趙忠新.臨床睡眠障礙學［M］.上海:第二軍醫大學出版社，2003:134.

［2］Ohayon MM，O'Hara R，Vitiello MV.Epidemiology of restless legs syndrome:a synthesis of the literature［J］.Sleep Med Rev，2012，16(4):283-295.

［3］Ma JF，Xin XY，Liang L，et al.Restless legs syndrome in Chinese elderly people of an urban suburb in Shanghai:a community-based survey［J］.Parkinsonism Relat Disord，2012，18(3):294-298.

［4］Yang Q，Li L，Yang R，et al.Family-based and population-based association studies validate PTPRD as a risk factor for restless legs syndrome［J］.Mov Disord，2011，26(3):516-519.

［5］沈煒娣，干靜，魏雅榮，等.血液透析患者不寧腿綜合征的患病率及相關因素分析［J］.中國臨床神經科學，2013，21(2):133-137.

［6］Stefanidis I，Vainas A，Dardiotis E，et al.Restless legs syndrome in hemodialysis patients:an epidemiologic survey in Greece［J］.Sleep Med，2013，14(12):1381-1386.

［7］葉勵超，蔡若蔚，黃玉婷，等.多發性硬化合并不寧腿綜合征12例臨床分析［J］.中國綜合臨床，2012，28(10):1031-1033.

［8］陳楚霜，邵明，陳玲，等.帕金森病伴不寧腿綜合征臨床研究［J］.中國現代神經疾病雜志，2009，9(3):257-260.

［9］沈贅，毛成潔，劉春風.繼發性不寧腿綜合征［J］.中國現代神經疾病雜志，2013，13(5):392-397.

［10］趙路清，胡風云.老年男性不寧腿綜合征危險因素的病例對照研究［J］.中國醫師進修雜志，2013，36(13):38-41.

［11］Hening WA.Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome［J］.Am J Med，2007，120(1):22-27.

［12］Koo YS，Lee GT，Lee SY，et al.Topography of sensory symptoms in patients with drug-naive restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2013，14(12):1369-1374.

［13］Shneyder N，Adler CH，Hentz JG，et al.Autonomic complaints in patients with restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2013，14(12):1413-1416.

［14］Antelmi E，Vinai P，Pizza F，et al.Nocturnal eating is part of the clinical spectrum of restless legs syndrome and an underestimated risk factor for increased body mass index［J］.Sleep Med，2014，15(2):168-172.

［15］Trenkwalder C，Hening WA，Montagna P，et al.Treatment of restless legs syndrome:an evidence-based review and implications for clinical practice［J］.Mov Disord，2008，23(16):2267-2302.

［16］劉文杰，王芳英，丁姝月.美多芭治療原發性不寧腿綜合征45例臨床觀察［J］.包頭醫學院學報，2012，28(1):59-60.

［17］García-Borreguero D，Kohnen R，H?gl B，et al.Validation of the Augmentation Severity Rating Scale(ASRS):a multicentric，prospective study with levodopa on restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2007，8(5):455-463.

［18］Garcia-Borreguero D，Ferini-Strambi L，Kohnen R，et al.European guidelines on management of restless legs syndrome:report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies，the European Neurological Society and the European Sleep Research Society［J］.Eur J Neurol，2012，19(11):1385-1396.

［19］Aurora RN，Kristo DA，Bista SR，et al.The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults-an update for 2012:practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses［J］.Sleep，2012，35(8):1039-1062.

［20］Garcia-Borreguero D，Kohnen R，Silber MH，et al.The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease:evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance:a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group［J］.Sleep Med，2013，14(7):675-684.

［21］Ma JF，Wan Q，Hu XY，et al.Efficacy and safety of pramipexole in Chinese patients with restless legs syndrome:results from a multi-center，randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Sleep Med，2012，13(1):58-63.

［22］王磊，肖海兵，嚴丹，等.普拉克索治療不寧腿綜合征的Meta分析［J］.中華神經科雜志，2012，45(3):182-187.

［23］Inoue Y，Shimizu T，Hirata K，et al.Efficacy and safety of rotigotine in Japanese patients with restless legs syndrome:a phase 3，multicenter，randomized，placebo-controlled，double-blind，parallel-group study［J］.Sleep Med，2013，14(11):1085-1091.

［24］Hornyak M，Trenkwalder C，Kohnen R，et al.Efficacy and safety of dopamine agonists in restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2012，13(3):228-236.

［25］陳梓斌，吳原，劉曉菲，等.加巴噴丁治療不寧腿綜合征的系統評價［J］.中國循證醫學雜志，2012，12(6):727-734.

［26］王雪榮，郝麗，王德光，等.加巴噴丁治療腎衰竭患者不寧腿綜合征的臨床觀察［J］.安徽醫學，2012，33(7):828-829.

［27］Pérez Bravo A.Topiramate use as treatment in restless legs syndrome［J］.Actas Esp Psiquiatr，2004，32(3):132-137.

［28］Bermejo PE.Restless legs syndrome induced by topiramate:two more cases［J］.J Neurol，2009，256(4):662-663.

［29］Eisensehr I，Ehrenberg BL，Rogge Solti S，et al.Treatment of idiopathic restless legs syndrome(RLS)with slow release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid［J］.J Neurol，2004，251(5):579-583.

［30］Trenkwalder C，Bene? H，Grote L，et al.Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment:a double-blind，randomised，placebo-controlled trial with an open-label extension［J］.Lancet Neurol，2013，12(12):1141-1150.

［31］Hornyak M，Scholz H，Kiemen A，et al.Investigating the response to intravenous iron in restless legs syndrome:an observational study［J］.Sleep Med，2012，13(6):732-735.

［32］Lee CS，Lee SD，Kang SH，et al.Comparison of the efficacies of oral iron and pramipexole for the treatment of restless legs syndrome patients with low serum ferritin［J］.Eur J Neurol，2014，21(2):260-266.