老年糖尿病患者骨密度變化和骨代謝指標與胰島素抵抗關系的初步探討

張麗俠，辛 瑩，吳 雪，王志芳，李 沖，李 珊，鄭麗麗

（鄭州大學第一附屬醫院內分泌科，河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室，鄭州 450052）

在世界范圍內，骨質疏松（osteoporosis，OS）與糖尿病均是日益嚴重的健康衛生問題。OS患者在全世界已達2億人，是中老年人骨折的重要原因，也是致死致殘的重要原因[1,2]。世界衛生組織也在2013年的工作報告中再次強調了糖尿病對人類健康的威脅，患病人數已達3.4億[3]，而我國2012年衛生統計顯示糖尿病患病率已達10.7%[4]。糖尿病不但和OS有共同的發病基礎[5]，也是OS和骨折的危險因素[6?10]，關于糖尿病引起骨代謝異常的機制，目前提出的理論包括胰島素或胰島素樣生長因子分泌不足、胰島素抵抗（IR）、維生素D（vitD）代謝異常等[11?16]，這些也在糖尿病患者中得到了證實，但在老年糖尿病患者中，這些因素是否仍是骨代謝異常的原因呢？本研究對此進行初步探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采集2011年1月至2013年12月在鄭州大學第一附屬醫院內分泌科住院的老年糖尿病患者，年齡＞65歲：2型糖尿病的診斷采用2010年美國糖尿病聯合會（American Diabetes Association，ADA）的糖尿病診斷標準：（1）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.6%；（2）空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）≥7.0mmol/L；（3）口服糖耐量試驗餐后2h血糖≥11.1mmol/L；（4）伴有明顯的高血糖癥狀時，隨機血糖≥11.1mmol/L。排除下列情況者：飲酒≥48g/d，吸煙≥20支/d，糖皮質激素服用≥3個月，放化療史，自身免疫性疾?。ɡ钳?、類風濕性關節炎等），慢性腹瀉（≥2個月），庫欣病，甲狀腺疾病，甲狀旁腺疾病，惡病質等。

1.2 研究方法

檢測并記錄所有患者一般情況，包括年齡（歲）、性別、身高（cm）、體質量（kg），糖尿病病史（年）。所有患者均進行口服葡萄糖耐量試驗以及胰島素?C肽釋放試驗，血糖采用葡萄糖氧化酶法測定；HbA1c用高效液相色譜法測定；血清胰島素和C肽采用電化學發光法。血脂、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鈣磷、肝功能、血常規等常規生化檢測由鄭州大學第一附屬醫院檢驗科執行。用空腹C肽（fasting C peptide，FCP）代替胰島素的改良穩態模型評估（Homeostasis Model Assessment，HOMA）公式評價IR和胰島β細胞功能：HOMA-β＝270×FCP/0.333/[ FBG-3.5]，HOMA-CR＝1.5＋FBG×FCP/（2.8×0.333），FCP單位為μg/L，FBG單位為mmol/L。

所有患者均接受骨密度檢查，所用儀器為Norland雙光能X線骨密度儀，檢測部位包括腰椎（L2-4）、股骨頸、Ward區、大轉子區。所檢測的骨代謝相關指標包括骨鈣素（osteocalcin，OCN，電化學發光法），甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH，酶聯免疫法），Ⅰ型膠原C端交聯肽（carboxy-terminal β collagen crosslinks，β-CTX），Ⅰ型前膠原N端前肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP），維生素D3（Vitamin D3，VitD3）。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 一般情況

符合入組標準的患者共55例，其中男31例，女24例。年齡范圍65～89歲，男性（69.9±8.7）歲，女性（70.2±9.1）歲，體質量指數（25.1±3.3）kg/m2，糖尿病病史（7.9±3.8）年，FBG（8.1±1.5）mmol/L，HbA1c（8.7±2.3）%（圖1）。

2.2 葡萄糖代謝與骨代謝指標的相關分析

骨代謝相關指標分別為OCN[（16.65±8.14）ng/L]，PTH（33.38±15.92）μg/L，CTX（0.33±0.22）μg/L，PⅠNP（50.93±23.71）ng/L，VitD3（15.54±6.67）μg/L。HOMA-β，HOMA-CR，HbA1c與血清VitD3呈負相關（r＝-0.42，P＝0.019；圖1A）；HbA1c與PTH呈正相關（r＝0.40，P＝0.05；圖1B）；FCP與PTH呈正相關（r＝0.46，P＝0.015；圖1C）；HOMA-β也與PTH呈正相關（r＝0.56，P＝0.004）；HOMA-CR與OCN呈正相關（r＝0.46，P＝0.031；圖1D），也與PTH呈正相關（r＝0.43，P＝0.028）。

2.3 糖代謝相關指標與骨密度的相關分析

腰椎部位骨密度（L2-4）T值為-0.54±2.25，股骨頸部位骨密度T值為-0.07±2.28，大轉子部位骨密度T值-0.29±1.84，Ward三角區骨密度T值-1.98±1.41（圖2）。55例研究對象中發生OS者14例，骨量減少者25例。FGB、HbA1c與腰椎、股骨頸、大轉子、Ward三角區骨密度T值均無顯著相關性；以及HOMA-β、HOMA-CR和各個部位的骨密度T值也均無顯著相關性（骨密度掃描范圍定義見圖3）。

3 討論

在糖尿病患者中，OS的發生率高于一般人群，但其發病機制仍不明確，其中胰島素和胰島素樣生長因子缺乏是目前公認的機制之一，本研究初步探索了老年糖尿病患者的胰島功能及IR對骨代謝及骨密度的影響。

圖1 骨代謝與糖代謝指標的相關性分析Figure1 Correlation analysis between biomarkers of bone metabolism and glycometabolism

圖2 研究對象的各個部位骨密度平均值Figure2 T values of bone mineral density for all subjects L2-4: lumbar 2-4

圖3 骨密度檢測掃描范圍Figure3 Scanning coverage for bone mineral density in subjects

在本研究中未發現糖代謝指標與骨密度之間的相關性，其在非老年糖尿病患者的研究中也有類似的結果。分析導致這種結果的原因可能是血糖相關指標與骨密度變化的時效差異。靜脈血糖反映即時血糖，HbA1c反映近3個月的血糖水平，而骨密度是骨代謝長期變化的結果。并且在老年患者中，影響骨代謝的因素更趨復雜。杜雪梅等[17]比較了老年糖尿病患者合并OS與未合并OS患者的FBG和HbA1c水平，結果顯示兩組之間無顯著差異。提示在老年2型糖尿病患者中，嚴格的血糖控制對OS的預防作用有限，因而應注意避免低血糖發生，以減少跌倒和骨折的風險。

在本研究組的老年糖尿病患者中，VitD3缺乏普遍，平均值僅為15.54μg/L。且血清VitD3水平與HbA1c存在負相關關系，提示血糖控制不佳者血清VitD3水平更低。VitD3是影響骨代謝的一個重要類固醇激素，VitD3不足或缺乏也是導致OS的原因之一，并在糖尿病患者中已經得到了證實。國外研究也發現了VitD3水平與HbA1C存在負相關[18,19]，且McGill等[18]的研究結果再次證明了VitD缺乏對胰島素功能的影響以及對糖代謝的影響，體外研究也表明VitD水平與胰島素抵抗的相關性。反之，補充VitD可以改善糖尿病患者IR也得到了多項研究的證實[20]，另有研究表明補充VitD可有效增加糖尿病患者血清骨保護素（osteoprotegerin）水平[21]。因此，對于血糖控制欠佳的老年糖尿病患者應注意監測并及時補充VitD3，接受充足的陽光照射，以預防或減少OS的發生。

OCN是由成骨細胞合成并分泌的多肽，主要沉積于骨基質中以維持骨骼的正常礦化，是反映骨形成的良好指標，也是臨床上的常用指標。OCN由49～50個氨基酸殘基組成，也稱γ-羥基谷氨酸。本研究結果顯示在老年糖尿病患者中，HOMA-CR與OCN呈正相關，也與PTH呈正相關，提示在老年糖尿病患者中IR越嚴重骨轉換越快。雖然胰島素具有促進骨形成的作用，但不少研究表明IR者骨密度降低[14,16]。國內外的相關研究也表明老年男性糖尿病患者中IR加速骨轉換[12,13]。另外，四川醫科大學童南偉教授研究小組在絕經后的糖尿病婦女中也有類似的發現[22]。這表明IR可能是加速老年糖尿病患者骨量流失的原因之一，但尚需大樣本研究進一步證實，其具體機制也值得深入探索。但至少該結果提示對于老年糖尿病患者的治療，在關注改善胰島素分泌不足的同時，改善IR治療同樣重要，不僅利于血糖控制，而且有益于改善快速骨轉換。

4 結論

在老年糖尿病患者中，IR可能是加速骨量流失的原因之一，改善IR對預防OS可能具有雙重的作用；另外長期良好的血糖控制有助于預防及改善VitD缺乏，減少骨量流失；對于老年糖尿病患者也應注意測定VitD水平，及時糾正VitD缺乏或不足。

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