D-二聚體對老年重癥社區獲得性肺炎30天死亡率的預測價值

龍 威，黃高忠*，李利娟，蘇文濤，趙立東

（上海交通大學附屬上海市第六人民醫院：1老年病科，2急診科，上海 201306）

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是全世界范圍內嚴重威脅人群健康的首位感染性疾病，老年CAP的發病率和死亡率較年輕人明顯增加，＞65歲的人群死亡率可高達10%以上[1,2]。CAP治療中的病情評估非常重要，只有準確地評估才能決定患者在何處治療（門診、病房或ICU）并制定下一步的治療方案。Fine等[3]根據肺炎的臨床相關情況制定了肺炎嚴重度指數（pneumonia severity index，PSI），可以較好地評估患者病情及預后，但因其項目繁多，臨床應用較少。目前臨床常用的白細胞計數（white blood cell count，WBC）及C?反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等指標也因靈敏度和特異度的缺陷而參考價值較小。本研究旨在探討D?二聚體對住院老年重癥CAP患者30d死亡率的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，2009年8月至2011年8月期間上海交通大學附屬上海市第六人民醫院收治的老年重癥CAP患者納入研究，入選標準：年齡≥60歲，重癥CAP診斷符合Mandell等[4]的研究結論。診斷標準：主要標準：（1）氣管插管機械通氣；（2）膿毒性休克，需要血管活性藥物。次要標準：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）PaO2/FiO2≤250；（3）多葉、段性肺炎；（4）意識障礙/定向障礙；（5）氮質血癥[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）≥7mmol/L]；（6）白細胞減少癥（WBC≤4×109/L）；（7）血小板減少癥（PLT≤100×109/L）；（8）低體溫（中心體溫＜36℃）；（9）低血壓、需要積極的液體復蘇。滿足1條主要標準或3條次要標準即可診斷。排除標準：合并下肢血栓或肺栓塞；合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘；合并嚴重肝腎功能衰竭；合并急性冠脈綜合征或嚴重心力衰竭；合并急性腦血管意外；合并晚期腫瘤；合并獲得性免疫缺乏綜合征；正在使用抗凝藥物。

1.2 方法

患者來院后即測血常規，肝腎功能，血糖，動脈血氣分析，D?二聚體（酶聯免疫吸附法，生物梅里埃公司，參考值＜500μg/L），CRP（OLYMPUS全自動生化儀，參考值＜10mg/L）等生化指標，行胸部影像學檢查，進行PSI評分。PSI評分共有20個條目，包括3項影像學標準，5項并發癥標準，5項物理檢查和7項實驗室檢查，每一項都有各自的分數，將最終的分數相加根據總分分為5級；其中1～3級屬于低危（積分≤90分）；4～5級則屬于高危（＞90分）[3]。入院治療30d后達研究終點，記錄患者死亡及存活情況。所有病例按30d預后分為死亡組和存活組。

1.3 統計學處理

采用SPSS18.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料數據正態分布的以±s 表示，組間比較采用t檢驗；D?二聚體與CRP及PSI之間的相關性采用Pearson分析；D?二聚體對30d死亡率的預測價值采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）及95%可信區間（95% confidence interval，95%CI），不同指標之間的AUC比較采用Delong法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入152例符合要求的CAP患者，其中男性95例，女性57例，年齡60～84歲，PSI分級包括Ⅳ級81例，Ⅴ級71例。至30d研究終點時共有92例死亡，死亡率為60.5%。兩組患者的基線資料具有良好可比性，死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者的D?二聚體水平（t＝6.239，P＜0.001；表1）。D?二聚體水平隨著PSI評分等級的增加而升高，Ⅳ級和Ⅴ級間差異有統計學意義（t＝5.159，P＜0.001；表2）；Pearson相關性分析顯示，D?二聚體和PSI差異有統計學意義（r＝0.47，P＜0.0001）；D?二聚體水平和CRP差異無統計學意義（r＝0.09，P＝0.273）。

表1 生存組和死亡組D-二聚體、CRP、PSI及臨床資料比較Table1 Comparison of D-dimer, CRP, PSI and clinical data between survivors and non-survivors

2.2 ROC分析

ROC分析表明以D?二聚體≥933.38μg/L為判斷界值預測老年重癥CAP患者30d死亡率，其AUC為0.79（95%CI：0.72～0.85），和PSI的AUC相比無明顯差異（0.85，95%CI：0.78～0.91，P＝0.095），優于CRP的AUC（0.64，95%CI：0.56～0.72，P＝0.013；圖1）。三者對重癥CAP患者30d死亡率的預測指標見表3。

圖1 D?二聚體水平、PSI、CRP預測CAP患者30d死亡率的受試者工作曲線Figure1 Receiver operating characteristic curves for the 30-day mortality of D-dimer, CRP, and PSI

3 討論

在不同年齡段患者當中，＞65歲的老年患者因CAP造成的住院率和死亡率逐年上升，而其他年齡組則呈下降趨勢。在最近的20年里，年齡在65～84歲之間因CAP而住院的患者增加了20%，＞60歲CAP患者的死亡率較青年患者高出30%左右，老年重癥CAP患者的住院死亡率＞60%，CAP住院患者的長期生存率明顯低于同期因其他原因而住院的患者，每年國家都要為CAP支付巨額的醫療費用[1]。部分CAP患者常缺乏咳嗽、咯痰、發熱、胸痛等肺炎的特征性表現，肺部體征表現不明顯，胸部影像學也提示肺部感染灶吸收緩慢等，所以臨床表現不典型在老年CAP患者中表現尤其明顯并可導致漏診誤診。如何更準確地判斷老年CAP患者的病情，進而決定下一步的治療方案，是CAP治療中的關鍵一環。

因為能準確評估CAP患者病情，PSI評分已成為CAP研究的重要工具[3]。Marrie等[5]進行的大型多中心隨機評價顯示PSI評分有助于醫師有效判斷CAP患者的病情，很好地節省醫療資源而不增加患者的并發癥和死亡率，但由于其評分項目過于繁多，臨床應用不便，很多臨床醫師更傾向于借助生物標志物如WBC、CRP等來快速評估CAP患者的病情，近年來降鈣素原、D?二聚體等也受到關注。CRP在機體受到感染或組織損傷時水平上升，可以激活補體并加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死及凋亡的組織細胞。由于其高靈敏度和低特異度的特征，CRP檢測在CAP診治中的臨床應用價值也始終存在爭議[6?8]。本研究中發現，在重癥CAP患者中，死亡組患者的CRP水平要高于存活者，提示CRP對CAP病情的評估還是有一定作用，但ROC分析表明，其AUC僅為0.64，明顯低于PSI，故單獨應用CRP進行臨床評估價值不大。

D?二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性降解產物，為纖維蛋白降解產物中的最小片段，是體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物之一。D?二聚體因其較高的敏感度，已成為深靜脈血栓、肺栓塞的診斷以及治療中常用生化指標之一[9?11]。Dhainaut等[12]的研究表明，在膿毒癥患者中普遍存在D?二聚體水平升高，其水平與APACHE Ⅱ評分密切相關，D?二聚體可預測膿毒癥患者短期死亡率，研究者認為其機制在于膿毒癥早期即有凝血功能紊亂，失控的炎癥反應和凝血功能紊亂在膿毒癥發生發展過程中具有重要作用，是膿毒癥及MODS發生的重要機制之一。在重癥CAP的病理生理進程中，凝血/纖溶系統功能障礙同樣起著重要作用，肺部炎癥因子激活了單核細胞，表達組織因子，導致全身凝血系統的激活，隨著肺部感染的加重，凝血/纖溶系統出現失衡[13]。本研究中，我們發現隨著CAP患者PSI分級從Ⅳ升到Ⅴ級，伴隨著D?二聚體水平的明顯升高，并且死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者。因此我們認為，D?二聚體作為凝血/纖溶系統的標志物，其水平隨著肺部炎癥的加重而升高，其水平的高低間接反映了炎癥的輕重。

表2 不同PSI分級間D?二聚體、CRP、WBC比較Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

表2 不同PSI分級間D?二聚體、CRP、WBC比較Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

CRP: C-reactive protein ; WBC: white blood cell count; PSI: pneumonia severity index.Compared with Class Ⅳ, **P＜0.01, ***P＜0.001

PSI class n D-dimer(μg/L) CRP(mg/L) WBC(×109/L)Class Ⅳ 81 961.55±186.49 99.48±23.98 14.80±4.50 Class Ⅴ 71 1122.53±197.98*** 115.71±32.81** 15.20±5.10

表3 D?二聚體、CRP、PSI常用評價指標比較Table3 Comparison of predictive value of D-dimer, CRP and PSI

本研究發現D?二聚體水平與PSI評分有明顯正相關性，進一步表明D?二聚體水平能夠從一定程度上反映重癥CAP的病情嚴重程度。ROC分析則表明，以D?二聚體＞933.38μg/L作為預測重癥CAP患者30d死亡率的判斷界值，其AUC達到0.79，而PSI的AUC則為0.85，兩者之間無明顯統計學差異，均明顯高于CRP的預測價值。Querol-Ribelles等[14]進行的一項302例CAP患者的研究發現，D?二聚體水平與APACHE Ⅱ評分呈正相關（r＝0.23，P＜0.001）；并且隨著PSI評分從Ⅰ級升到Ⅴ級，D?二聚體中位水平也從668μg/L升高到2312μg/L（r＝0.30，P＜0.001）；死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者；需要機械通氣患者的D?二聚體水平也明顯高于不需要機械通氣的患者，本研究結果與之相符。但最近Snijders等[15]進行的一項評價D?二聚體與CAP預后關系的研究則認為，D?二聚體水平與CAP患者30d死亡率無關，由于該研究納入患者病情相對較輕，30d死亡率僅有5.4%，因此說服力不強。

綜上所述，D?二聚體水平能夠反映老年重癥CAP患者病情的嚴重程度，對30d死亡率有一定預測價值。因樣本量相對較小，本研究結果尚需要多中心大樣本研究來進一步證實。必須強調的是，由于CAP致病菌的千變萬化和患者巨大的異質性，依靠某一個指標來判斷患者的病情和預后是不科學的，生物標志物為臨床提供有價值的信息但卻無法替代臨床醫師的判斷。分析每一名CAP患者的癥狀、體征和合并癥，把生物標志物與PSI等評分標準有機結合起來，對患者病情進行綜合判斷，才能制定較為合理的治療方案，取得最佳的治療效果。

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