4期神經母細胞瘤手術切除范圍對預后的影響

李鵬飛 劉均澄 甄子俊 劉卓煒 高遠紅 朱 佳 王 娟路素英 孫斐斐 張 飛 蔡瑞卿 郭曉芳 孫曉非

·臨床研究與應用·

4期神經母細胞瘤手術切除范圍對預后的影響

李鵬飛①劉均澄②甄子?、賱⒆繜槩俑哌h紅①朱 佳①王 娟①路素英①孫斐斐①張 飛①蔡瑞卿①郭曉芳①孫曉非①

目的：探討4期神經母細胞瘤（neuroblstoma，NB）原發腫瘤手術切除程度與生存率的關系，分析不同手術切除程度對預后的影響。方法：回顧分析2000年1月至2011年12月中山大學腫瘤防治中心收治的96例4期NB患者臨床資料。根據原發灶手術切除程度將患者分為：A組：未手術或僅活檢或手術切除＜50%的原發腫瘤；B組：手術切除50%～90%的原發腫瘤；C組：手術切除＞90%的原發腫瘤；D組：手術肉眼完全切除原發腫瘤。結果：96例4期NB患者，3年PFS和OS分別為32.8%和36.7%。A組24例，B組10例，C組23例，D組39例。A組和B組間PFS比較差異無統計學意義（P=0.352），C組和D組間PFS比較差異無統計學意義（P=0.792）。但C組+D組生存率高于A組+B組，3年PFS分別為42.2%和17.8%（P＜0.001）。結論：4期NB原發腫瘤90%以上完全切除聯合化療和（或）放療可提高生存率，少量肉眼殘留或鏡下殘留并不影響生存率。

神經母細胞瘤 4期 手術 生存率 切除率

神經母細胞瘤（neuroblstoma，NB）是兒童最常見的顱外實體腫瘤，常起源于腎上腺髓質及交感神經系統［1］。神經母細胞瘤惡性程度高，起病隱匿，易早期發生轉移，70%以上患者出現癥狀時已發生轉移，死亡率高［2］。目前4期神經母細胞瘤治療主要包括化療、手術切除原發腫瘤、放療及免疫治療等［3］。手術是神經母細胞瘤重要的治療手段，手術切除原發灶對預后意義重大［4］。但由于神經母細胞瘤原發灶大多位于后腹膜，包繞血管神經，手術難以完全切除，臨床上不少醫生僅是采用部分切除或者90%以上切除。有研究認為神經母細胞瘤化療敏感，盡管腫瘤已轉移，但化療可以控制轉移灶，縮小原發病灶，手術完全切除原發腫瘤有助于提高其生存率［5-7］。有研究認為4期神經母細胞瘤腫瘤已經廣泛轉移，手術完全切除原發腫瘤并不能進一步提高4期神經母細胞瘤生存率，原發灶切除意義不大［8-9］。原發灶部分切除、90%切除和完全切除對轉移性神經母細胞瘤生存率是否有影響至今仍有爭論［5-10］。本研究對中山大學腫瘤防治中心治療的4期神經母細胞瘤患者進行回顧性分析，探討手術切除原發腫瘤程度對預后的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 收集自2000年1月至2011年12月中山大學腫瘤防治中心收治的神經母細胞瘤患者96例。入選標準：1）組織病理學確診為神經母細胞瘤；2）臨床診斷神經母細胞瘤4期；3）年齡≤18歲；4）既往未接受抗腫瘤治療；病例資料完整。排除標準：1）未接受原發腫瘤手術活檢或切除的患者；2）臨床診斷為神經母細胞瘤4期患者。本研究經中山大學腫瘤防治中心倫理委員會審查批準，所涉及的臨床和病理資料，均經過患者或其家屬知情同意。

全組男性61例，女性35例；中位年齡4.4（1.2～18.8）歲。原發腫瘤部位：頭頸部1例，縱隔12例，腎上腺51例，后腹膜26例，盆腔6例（包括腹部+盆腔2例）。腫瘤轉移部位：骨髓69例，骨單個或多發48例，遠處淋巴結24例，肝臟11例，胸部6例，腦5例，皮膚3例，其他器官13例（表1）。原發腫瘤最長徑＞10 cm 44例，5～10 cm 44例，＜5 cm 8例。84例（87.5%）患者神經特異性烯醇化酶（NSE）高于正常值（＞15 μg/L）。共44例患者行N-myc癌基因檢測，其中N-myc擴增陽性16例（36.4%）。

1.1.2 分期 參照國際神經母細胞瘤分期系統（INSS分期）［11］，4期定義為腫瘤播散至遠處淋巴結、骨髓、骨、肝臟、皮膚或其他臟器。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 1）化療：術前化療采用環磷酰胺+吡柔比星+長春新堿與足葉乙甙+順鉑（CAV/EP）交替化療方案，每21天為1個周期，每2個療程評估療效，至原發腫瘤未再繼續縮小時，作為最佳手術時機，行手術切除原發灶，術后繼續化療和（或）放療，完全緩解后行維持治療。若原發腫瘤無明顯縮小或病情進展，則更改為異環磷酰胺+卡鉑（IC）方案化療，每21天為1個周期。每2個療程評估療效，原發腫瘤縮小行手術切除原發灶。

表 1 96例4期神經母細胞瘤患者臨床病理特點Table 1 Clinical characteristics of 96 patients with stage-Ⅳneuroblastoma

2）手術：根據原發腫瘤切除范圍分為：A組：活檢或手術切除范圍＜50%；B組：手術切除范圍50%～90%；C組：手術切除范圍＞90%；D組：手術完全切除。原發腫瘤手術切除范圍評價依據包括手術前后影像學檢查［12］、手術記錄、術后病理報告等。

3）放療：術后根據腫瘤殘留情況，給予原發灶總劑量10.8～33.6 Gy局部放療。

4）其他：化療、手術和（或）放療后行13-順式維甲酸和（或）α-干擾素維持治療。

1.2.2 療效與不良反應評價 采用WHO實體腫瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：原發腫瘤體積縮小≥50%，轉移瘤體積縮?。?0%；病情穩定（SD）：現有腫瘤體積縮?。?0%或增加＜25%，無新病灶出現；病情進展（PD）：原發腫瘤體積增加＞25%或出現新發病灶［13］。按美國國家癌癥研究所不良反應評價標準2.0版本（NCICTC2.0）進行不良反應評價。

1.2.3 隨訪 全組96例患者7例失訪，隨訪率92.7%。末次隨訪時間為2013年12月。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。采用Kaplan-Meier計算無進展生存率（progression-free survival，PFS）、局部無復發生存率（local recurrence-free survival，LRFS）、總生存率（overall survival，OS）并行Log-rank檢驗。無事件生存時間定義為初次診斷至首次任何事件出現日期之間的時間段。事件指進展、復發、疾病相關的死亡。局部控制時間定義為神經母細胞瘤診斷至局部進展或復發或疾病相關的死亡日期之間的時間段?？偵鏁r間定義為診斷至出現疾病相關的死亡或生存病例末次隨訪日期之間的時間段。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入96例4期NB患者，中位生存時間為21（2～112）個月。其中，化療8例（8.3%），化療聯合手術切除43例（44.8%），化療聯合手術切除及放療45例（46.9%）。

2.1 化療

共75例患者接受了術前化療，其中CR 2例，PR 59例，SD 6例，PD 8例。術前化療總有效率81.3%。中位化療療程6（2～10）個，化療后接受了原發灶手術切除患者66例，其中CR 0例，PR 58例，SD 6例，PD 2例。9例患者化療后未進一步手術治療，其中CR 2例，PR 1例，PD 6例。

2.2 手術

96例患者，其中87例行原發腫瘤切除術，9例僅行活檢（手術切除率90.6%）。初診時手術切除21例（24.1%），化療后手術切除66例（75.9%）。96例患者根據手術切除范圍分為：A組24例，B組10例，C組23例，D組39例。D組中包括肉眼完全切除有鏡下殘留22例，肉眼完全切除無鏡下殘留17例。此外，A組有2例患者接受了2次手術，B組中有1例患者接受了3次手術。此3例患者未納入生存分析。

2.3 放療

共45例接受術后瘤床和轉移灶放療。中位放療劑量21.6（10.8～33.6）Gy。其中A組4例，B組7例，C組10例，D組24例。其余51例患者由于各種原因未接受放療。

2.4 其他

10例患者接受了自體造血干細胞移植，其中B組1例，C組2例，D組7例。50例患者接受了13-順式維甲酸聯合α-干擾素維持治療。

2.5 不良反應

大部分患者化療期間出現3～4級骨髓抑制，對癥處理可恢復。87例手術患者均未發生手術相關性死亡及嚴重并發癥。45例術后接受局部原發灶放療患者亦未觀察到放療相關性死亡及嚴重并發癥。

2.6 綜合治療后療效

96例4期NB患者均接受化療聯合手術和（或）放療等綜合治療。其中CR 66例，PR 3例，SD 2例，PD 25例。66例CR患者中43例治療后復發，其中單純原發灶復發1例，單純轉移復發34例，原發灶和轉移灶同時復發8例（表2）。接受原發灶放療患者45例中，2例發生局部復發。

2.7 生存

96例4期NB患者中位隨訪時間53（24～112）個月。3年PFS和OS分別為（32.8±5.4）%和（36.7± 5.4）%。亞組分析：A、B、C組和D組3年PFS分別為（17.5±8.5）%、（20.0±12.6）%、（45.1±12.1）%和（40.5± 9.1）%（圖1）；3年OS分別為（18.5±8.2）%、（15.0± 12.8）%、（54.1±11.4）%和（46.7±9.1）%（圖2）。C組和D組3年LRFS分別為（51.8±11.7）%和（49.7±9.0）%。A組+B組和C組+D組3年PFS分別為（17.8±6.9）%和（42.2±7.3）%（P＜0.001）；3年OS分別為（17.9±6.9）%和（47.4±7.1）%（P＜0.001）。而A組和B組間PFS和OS差異無統計學意義（P=0.352和P=0.394）。C組和D組間PFS、LRFS和OS差異無統計學意義（P=0.792、P=0.831和P=0.850）。對完全切除組亞組分析，肉眼完全切除伴鏡下殘留（22例）與肉眼完全切除且鏡下未見殘留（17例）比較，兩組間PFS、LRFS和OS比較差異無統計學意義（P=0.904、P=0.872和P=0.812）。

45例患者接受了術后原發灶局部放療。其中D組24例：3年PFS和LRFS分別為（44.0±12.5）%和（46.6±12.4）%；C組10例：3年PFS和LRFS分別為（54.0±20.5）%和（47.6±22.5）%。C組術后放療患者和D組術后放療患者間PFS和LRFS差異均無統計學意義（P=0.551和P=0.259）。C組術后放療患者與D組術后未放療患者間PFS和LRFS差異均無統計學意義（P=0.220和P=0.144）。D組術后放療患者與D組術后未放療患者間PFS和LRFS差異均無統計學意義（P=0.200和P=0.106）。A、B、C、D各組接受術后放療患者間PFS和LRFS差異均無統計學意義（P=0.512和P=0.186）。

此外，10例接受了自體造血干細胞移植患者與86例未行自體造血干細胞移植患者間PFS和OS差異無統計學意義（P=0.464和P=0.491）。

表2 4期神經母細胞瘤患者不同組別治療療效及復發情況Table 2 Treatment responses and recurrence based on the degree of resection in the four groups with stage-ⅣNB

圖1 各組患者PFS生存曲線Figure 1 Progression-free survival curves of patients with stage IV neuroblastoma

圖2 各組患者OS生存曲線Figure 2 Overall survival curves of patients with stage IV neuroblastoma among the groups

3 討論

手術是治療神經母細胞瘤的重要手段之一。對于4期轉移性NB患者，雖然腫瘤已經擴散，但原發腫瘤局部控制對其生存率提高仍有重要意義。在目前多學科綜合治療的策略下，手術切除原發腫瘤的必要性已經得到公認［14］。然而，原發腫瘤手術切除程度與預后的關系仍不清楚［5-10］。有研究報道手術完全切除原發腫瘤有利于延長4期NB患者生存期［5-6，15］。McGregor等［7，10］則認為只有在化療有效控制轉移灶的前提下，手術完全切除原發腫瘤才可能改善生存。另有研究認為在多學科綜合治療的策略下，手術切除范圍大小并不影響預后［8-9］。

本研究中96例4期NB患者，66例初診時無法手術切除原發腫瘤，在接受新輔助化療4～6個周期后，原發腫瘤體積縮小至穩定，轉移灶消失或縮小至穩定，75%的患者獲得原發腫瘤手術切除機會?；熀蠼邮苁中g切除的66例患者，18例患者獲得90%以上手術切除，28例患者獲得完全切除。分析結果證明：4期NB患者術前化療能提高原發腫瘤手術切除率。與國外研究相似［7，16］。Adkins等［10］認為術前化療可提高原發腫瘤完全切除率，通過有效術前化療，原發腫瘤完全切除率從27%提高至45%，本研究患者接受術前化療后手術完全切除率為42%，結果相似。事實上對于多數4期NB患者而言，確診時往往原發腫瘤位于腹膜后，體積較大且包繞鄰近血管或黏連周圍臟器。盡管積極化療，腫瘤也是緊緊包繞著血管縮小，手術完全切除仍然困難［17］。因此，臨床上大多數患者接受了大體完全切除，即90%以上切除術。此外，對于誘導化療抵抗的患者，仍然有積極手術的必要性，相對于單純化療患者生存率有所提高［18］。

La等［19］認為4期NB患者原發腫瘤手術切除程度與預后密切相關。本研究結果也顯示兩者密切相關，且發現在化療基礎上，原發腫瘤90%以上切除的患者生存率明顯高于90%以下切除的患者，兩者PFS分別為42.2%和17.8%，OS分別為47.4%和17.9%。

完全切除是否能進一步提高生存率，肉眼完全切除有無鏡下殘留是否影響生存仍待探討。Koh等［5］認為手術完全切除無鏡下殘留者生存率明顯高于肉眼殘留和鏡下殘留者。胡月等［20］認為在完整切除原發灶后，有無鏡下殘留并不影響生存率的提高。本研究同樣發現，完全切除（39例）與＞90%切除（23例）比較，兩者3年PFS和OS差異均無統計學意義。完全切除組5例（5/39）原位局部復發，＞90%切除組2例（2/23）原位局部復發。腫瘤完全切除相對＞90%腫瘤切除而言，并不能進一步提高生存率，也不能降低局部復發率。因此，本研究認為對于確診時原發腫瘤負荷較大且與周圍組織器官關系密切，或化療后仍不能完全切除原發腫瘤患者，手術可以考慮行90%以上腫瘤切除，術后繼續化療聯合放療，生存率與完全切除的患者無顯著性差異。薈萃分析結果［21］顯示，少量殘留不會影響生存率，原因可能是手術盡量切除原發腫瘤的情況下后續治療，包括化療、局部放療能有效控制肉眼少量殘留病灶。

國外研究［17］報道，原發腫瘤肉眼完全切除聯合放療局部控制率可達84%～90%。本研究結果顯示原發腫瘤肉眼完全切除聯合放療24例，2例原位復發，局部控制率達91.6%，與國外報道相似［22］。肉眼完全切除聯合與不聯合局部放療無事件生存率和局部控制率差異均無統計學意義。90%以上切除術后聯合原發灶局部放療與手術完全切除患者的生存相似，差異也無統計學意義。肉眼切除術后接受放療的患者3年無事件生存率、局部控制率、總生存率均明顯高于未放療患者。術后腫瘤少量殘留患者給予原發灶局部放療可有效減滅和控制殘留病灶，對于有效降低局部復發和改善生存意義重大。放療劑量應根據術后腫瘤殘留情況決定。對于手術肉眼完全切除者給予18.1 Gy原發灶放療可有效控制局部復發，而明顯肉眼殘留者須給予21.6～33.6 Gy。

4期NB治療需要多學科聯合［23］，手術切除原發腫瘤作為最主要的治療措施，切除范圍與預后關系密切。切除原發腫瘤＞90%或完全切除聯合化療和（或）放療可提高生存率，切除原發腫瘤＞90%與完全切除生存并無明顯差異，少量肉眼殘留或鏡下殘留聯合化療和放療患者的生存率與完全切除患者相似。

本研究屬于回顧性研究，各組病例之間難免存在臨床特點同治療方面的差異，因此結論尚需通過多中心大樣本回顧性研究和隨機臨床對照試驗進一步證實。

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（2014-08-22收稿）（2014-10-28修回）

（本文編輯：邢穎）

Effect of excision extension of primary tumors on local control and survival of stage IV neuroblastoma

Pengfei LI1,Juncheng LIU2,Zijun ZHEN1,Zhuowei LIU1,Yuanhong GAO1,Jia ZHU1,Juan WANG1,Suying LU1,Feifei SUN1,
Fei ZHANG1,Ruiqing CAI1,Xiaofang GUO1,Xiaofei SUN1

1Depatment of Pediatric Oncology,Sun Yet-Sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou 510060;2Department of Pediatric Surgery,The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510080,China

Xiaofei SUN;E-mail:sunxf@sysucc.org.cn

Objective:To investigate the effect of gross total resection on the local control and survival of patients with stage IV neuroblastoma(NB)and analyze the extent of surgical resection of primary tumors that affects patient survival.Methods:A total of 96 patients with stageⅣNB who were admitted to the Sun Yat-Sen University Cancer Center between January 2000 and December 2011 were analyzed.The patients were treated with combined-modality therapy,including chemotherapy,surgery,and/or radiotherapy.The patients were divided according to the extent of surgical resection of primary tumor into the following groups:group A,biopsy or tumor removal of less than 50%of the primary lesion;group B,incomplete resection of more than 50%but less than 90%of the lesion;group C,removal of more than 90%of the lesion;and group D,complete resection with or without macroscopic residual tumors.The survival rates of each group were analyzed.Results:The median age of the 96 patients was 4.4 years,ranging from 1.2-18.8 years.The overall 3-year progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)of the total patients were 32.8%and 36.7%,respectively.A total of 24 cases were assigned in group A,10 in group B,23 in group C,and 39 in group D.Subgroup analysis revealed that the 3-year PFS rate was 17.5%for group A,20.0%for group B,45.1%for group C,and 40.5%for group D.The PFS rates were not statistically significantly different between groups A and B(P=0.352)and between groups C and D(P=0.792).However,the OS was higher in groups C and D than that in groups A and B.The 3-year PFS rates were 42.2%and 17.8%for groups C and D(P＜0.001),respectively.Conclusion:Resection extension of more than 90%of the primary tumor combined with chemotherapy and(or)radiation therapy can improve the survival of patients with stageⅣNB.However,this treatment modality does not affect the treatment outcomes for minimal gross tumor residuals.

neuroblastoma,stage IV,surgery,survival rate,extent of surgical resection

10.3969/j.issn.1000-8179.20141222

①中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科，華南腫瘤學重點實驗室（廣州市510060）；②中山大學附屬第一醫院小兒外科

孫曉非 sunxf@sysucc.org.cn

李鵬飛 專業方向為兒童腫瘤治療的臨床研究。

E-mail：lipf@sysucc.org.cn