中心性支氣管擴張型變態反應性支氣管肺曲霉菌病的臨床治療反應

劉 璠，孔德磊，代 兵，劉亭威，康 健

目前認為,變態反應性支氣管肺曲霉菌病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的發生和發展既與曲霉菌直接損傷氣道和肺泡有關，更主要的與曲霉菌誘發的IgE介導的Ⅰ型變態反應和IgG介導的Ⅲ型變態反應等各種炎癥反應有關[1]。按照是否發生近端支氣管擴張，可將ABPA分為中心性支氣管擴張型和血清陽性型，后者癥狀較輕，急性加重少，極少發展為不可逆性肺疾病[2]。糖皮質激素是治療ABPA的基本藥物，可抑制上述炎癥反應，控制患者的癥狀。近年來,國際上的多項研究發現,將伊曲康唑與糖皮質激素聯合應用,能夠更好地控制ABPA患者的炎癥水平，減少急性加重，降低糖皮質激素用量[3]。在我國,由于價格、對不良反應、藥物相互作用和耐藥率增加等的擔心,以及臨床工作者認識不足等原因，仍有很多ABPA患者僅接受了糖皮質激素單藥治療。本文通過比較伊曲康唑聯合強的松聯合治療與強的松單藥治療的中心性支氣管擴張型ABPA患者治療前后的臨床指標，評價患者對不同治療方案的治療反應。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性收集2003年1-7月，在中國醫科大學呼吸疾病研究所診斷為變態反應性支氣管肺曲霉菌病，并接受治療的患者作為研究對象。變態反應性支氣管肺曲霉菌病的診斷標準為2002年Greenberger提出的最小必要診斷標準：①哮喘發作史；②速發型曲菌抗原皮試反應陽性；③血清總IgE抗體水平>417 kU/L(1 000 ng/mL)；④血清特異性曲霉菌IgE、IgG 抗體水平增高；⑤中心性支氣管擴張(胸部CT內側三分之二肺野)。滿足全部5項為ABPA-中心性支氣管擴張型(ABPA-central bronchiectasis，ABPA-CB)，只滿足前4項為ABPA-血清陽性型(ABPA-seropositive，ABPA-S)[4]。共收集42例ABPA患者，其中31例患者為ABPA-CB，9例患者為ABPA-S。選取31例ABPA-CB患者作為研究對象。

1.2 分組和觀察指標 按照治療方案不同，將患者分為2組：聯合治療組(伊曲康唑聯合強的松)14例，強的松組(強的松單藥治療)17例。收集患者確診時至開始治療后2個月的臨床資料，比較兩組患者接受治療前后癥狀、體征、IgE、嗜酸性粒細胞計數、肺功能、血氣分析、肺CT表現和不良反應等指標。

1.3 治療和隨診方案 伊曲康唑聯合強的松：200 mg伊曲康唑口服液，2 次/d口服；強的松,0.5 mg/(kg·d),口服至少2 周(哮喘樣發作癥狀基本緩解)后，改為隔日口服。一般維持6～8 周后，逐漸減量，每周減5～10 mg。強的松單藥治療：同上述強的松用法。

所有研究對象都在中國醫科大學呼吸疾病研究所門診連續隨診。隨診時接受完整臨床評價，并復查相關化驗和檢查，根據結果調整強的松用量。隨診間期如患者病情加重或復發，隨時入院治療。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件包進行統計分析，計量資料用配對t檢驗，計數資料用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床特征 如表1所示，兩組間各項指標比較差異無統計學意義。

2.2 兩組患者的療效比較 治療2個月后，兩組患者的咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困難等癥狀明顯減輕，干濕啰音減少。強的松組有7例(41.1%)患者仍有發作性呼吸困難，聯合治療組有2例(14.3%)患者有發作性呼吸困難。聯合治療組有1例(7.1%)患者復查痰液培養煙曲霉菌陽性。強的松組有3例(17.6%)患者煙曲霉菌陽性。肺CT顯示，聯合治療組患者肺內炎性滲出消散更明顯，見圖1和圖2。

強的松組平均IgE水平下降顯著，但有6例患者的總IgE水平未下降35%以上；聯合治療組所有患者的總IgE水平下降35%以上，IgE水平降低較強的松組更明顯(P=0.023)。兩組患者的外周血嗜酸性粒細胞計數都顯著降低(P=0.315)。經治療后，兩組患者呼吸功能都有改善，兩組間第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)差異無統計學意義(P=0.712)，聯合治療組第一秒用力呼氣容積占預計值百分比[FEV1(% pred)]改善更加明顯(P=0.019)，動脈血氧分壓也改善更明顯(P=0.041)。見表2。

圖1 A.女性,46歲，變態反應性支氣管肺曲菌霉病-中心性支氣管擴張型。伊曲康唑聯合糖皮質激素治療前，肺CT顯示中心性支氣管擴張、雙肺斑片狀及磨玻璃樣浸潤影，以左肺明顯。B.伊曲康唑聯合糖皮質激素治療2個月后，肺CT仍顯示中心性支氣管擴張，而浸潤影明顯消散。

圖2 C.男性,71歲，變態反應性支氣管肺曲霉菌病-中心性支氣管擴張型。糖皮質激素治療前，肺CT顯示中心性支氣管擴張、雙肺斑片狀及磨玻璃樣浸潤影、彌漫性小葉中心結節和樹芽征。D.糖皮質激素治療2個月后，肺CT仍顯示中心性支氣管擴張、彌漫性小葉中心結節和樹芽征，而浸潤影部分消散。

表1 兩組患者的一般資料比較(例，%)

表2 兩組患者的療效比較

注：IgE:免疫球蛋白E；FEV1/FVC:第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比；FEV1(% pred):第一秒用力呼氣容積占預計值百分比；PaO2:動脈血氧分壓

2.3 不良反應 治療2個月時，兩組患者的平均體重均有所增高(P>0.05)，并有不同程度的脂肪重新分布表現，如“滿月臉”等。聯合治療組中有6例患者有惡心、嘔吐和胃部不適等消化系統癥狀，5例患者肝功酶學輕度異常，經對癥治療后，消化系統癥狀基本緩解，肝功酶學異常未見進行性增高。未發生過敏、皮疹、水腫和心臟損害如心律失常和充血性心力衰竭等。強的松組未見上述消化系統不良反應。

3 討論

曲霉菌廣泛存在于自然界。曲霉菌孢子被易感個體吸入支氣管和肺臟后，因機體的免疫狀態的不同而對機體產生不同的影響。在免疫缺陷患者中，容易導致侵襲性肺曲霉菌病，而在免疫功能亢進的患者中，則可引起ABPA。后者在臨床上以ABPA-CB，即中心性支氣管擴張型變態反應性支氣管肺曲霉菌病最為常見，約占89%[4-5]。與ABPA-S，即血清陽性型變態反應性支氣管肺曲霉菌病相比，ABPA-CB的臨床癥狀更重，治療反應相對較差，急性加重更多見，也更容易進展為肺纖維化等不可逆性疾病，這是本研究將這一類患者作為研究對象的原因[3]。

糖皮質激素可抑制曲霉菌在氣道和肺臟誘發的Ⅰ型變態反應(IgE介導)和Ⅲ型變態反應(IgG介導)等炎癥反應，迅速控制患者癥狀和體征，是治療ABPA-CB的基本藥物。本文中經2個月口服強的松治療后，患者癥狀和體征改善，但仍半數患者偶有發作性呼吸困難?？骨咕幬锟梢酝ㄟ^清除氣道和肺內定植的曲霉菌，減少曲霉菌抗原負荷，與強的松聯合應用可進一步加強治療效果[6]。廣譜三唑類抗真菌藥伊曲康唑對曲霉菌有很強的殺菌作用。治療呼吸系統真菌病的主要口服劑型是伊曲康唑口服液。通過將伊曲康唑與環糊精結合，極大增高了前者的吸收度和生物利用度[3]。接受伊曲康唑和強的松聯合治療患者的癥狀改善更加明顯，治療2個月后，無患者有發作性呼吸困難。IgE水平是評價患者炎癥反應控制程度的重要指標，一般要求治療2 個月時，血清總IgE下降應達到35%以上。伊曲康唑和強的松聯合治療與強的松單藥治療相比，可更有效地降低IgE水平。

ABPA-CB在臨床上被分成5 期：第1期為急性期，第2期為緩解期，第3期為復發加重期，第4期為糖皮質激素依賴期，第5期為肺纖維化期。本文中各研究對象均為急性期患者，這些患者中伊曲康唑和強的松聯合治療的效果明顯優于強的松單藥治療。在急性期單獨應用強的松的患者仍然可以在以后的治療中聯合應用伊曲康唑以進一步改善療效。在一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中，Wark等[9]將每日口服400 mg伊曲康唑與安慰劑進行比較，觀察經糖皮質激素治療后病情穩定的ABPA患者，其研究發現，伊曲康唑可在糖皮質激素治療的基礎上進一步減少ABPA患者痰中嗜酸性粒細胞計數和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、血清總IgE水平和煙曲菌特異性IgG抗體水平。在另一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中，Stevens等[10]用伊曲康唑(400 mg/d，口服)治療糖皮質激素依賴期ABPA患者16周后發現，46%患者的糖皮質激素用量減少，IgE進一步降低，運動耐力增加，肺功能改善。繼續口服伊曲康唑16周(200 mg/d)后，初始效果不佳的患者中有36%取得了上述治療效果。但這兩項研究中，研究者都沒有對中心性支氣管擴張型和血清陽性型患者進行分別研究。

惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道癥狀是伊曲康唑最常見的不良反應。本研究中部分患者有上述不良反應，但都較輕微，患者可耐受或經對癥治療后緩解。部分患者有肝功能異常，但經保肝治療后未發生進行性肝臟損害。沒有患者發生嚴重的不良反應，如心臟損害和過敏反應等。

2008年美國感染病學會制定的曲霉菌治療臨床指南中，推薦應用伊曲康唑和聯合糖皮質激素治療ABPA，但是沒有針對不同的分型和臨床分期具體制定不同的治療方案和策略。而在我國尚沒有ABPA相關的診治指南。本文對伊曲康唑在急性期ABPA-CB的治療效果進行回顧性研究，希望能對我國的ABPA治療方案的制定提供有限的數據參考。下一步的工作中，我們將通過前瞻性研究方法，對不同ABPA分型和分期患者的治療方案和治療反應進行更加深入的研究。

參考文獻：

[1] Agarwal R,Chakrabarti A,Shah A,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J].Clin Exp Allergy，2013,43(8):850-873.

[2] Kumar R Md,Goel N Md.Allergic bronchopulmonary aspergillosis:a clinico-serological correlation with radiologic profile[J].J Asthma，2013,50(7):759-763.

[3] Mahdavinia M,Grammer LC.Management of allergic bronchopulmonary aspergillosis:a review and update[J].Ther Adv Respir Dis,2012,6(3):173-187.

[4] Kim JH,Jin HJ,Nam YH,et al.Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in Korea[J].Allergy Asthma Immunol Res,2012,4(5):305-308.

[5] Agarwal R,Garg M,Aggarwal AN,et al.Serologic allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA-S):long-term outcomes[J].Respir Med,2012,106(7):942-947.

[6] Knutsen AP,Bush RK,Demain JG,et al.Fungi and allergic lower respiratory tract diseases[J].J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291.

[7] Hogan C,Denning DW.Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes[J].Semin Respir Crit Care Med,2011,32(6):682-692.

[8] Thompson GR 3rd,Patterson TF.Pulmonary aspergillosis:recent advances[J].Semin Respir Crit Care Med,2011,32(6):673-681.

[9] Wark PAB,Hensley MJ,Saltos N,et al.Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial[J].J Allergy Clin Immunol,2003,111(5):952-957.

[10]Stevens DA,Schwartz HJ,Lee JY,et al.A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].N Engl J Med,2000,342(11):756-762.

[11]Lestner J,Hope WW.Itraconazole:an update on pharmacology and clinical use for treatment of invasive and allergic fungal infections[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2013,9(7):911-926.

[12]Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360.