新型菊酰胺類化合物的合成及其生物活性*

張蘭祥，梅向東，張 濤，司偉杰，董夢雅，寧 君

(中國農業科學院 植物保護研究所 植物病蟲害生物學國家重點實驗室，北京 100193)

·研究論文·

新型菊酰胺類化合物的合成及其生物活性*

張蘭祥，梅向東，張 濤，司偉杰，董夢雅，寧 君

(中國農業科學院 植物保護研究所 植物病蟲害生物學國家重點實驗室，北京 100193)

采用亞結構拼接的方法，將氯蟲苯甲酰胺的苯胺部分與擬除蟲菊酯類殺蟲劑的菊酸部分拼接，設計并合成了15個新型的菊酰胺類化合物(5a～9c)，其結構經1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。初步生物活性測試結果表明，在用藥量為500mg·L-1時，5a～9c在48h內對小菜蛾有一定的殺蟲活性，對蚜蟲的抑制活性為90%～96%;在用藥量為200mg·L-1時，5a～9c對水稻立枯病菌立枯絲核菌、番茄晚疫病菌和小麥赤霉病菌具有一定的殺菌活性；5a～9c沒有明顯的除草活性。

菊酰胺;氯蟲苯甲酰胺;擬除蟲菊酯;合成；生物活性

農藥合成的亞結構拼接法在新型高效農藥創制中占有重要地位，在尋找結構新穎具有生物活性的化合物時起關鍵作用[1-2]。氯蟲苯甲酰胺是高效廣譜的殺蟲劑[3]，對鱗翅目有很好的控制效果，還能控制鞘翅目象甲科和葉甲科，雙翅目潛蠅科，同翅目粉虱科等多種非鱗翅目害蟲[4-6]。菊酯類化合物是模擬天然除蟲菊素的化學結構而發展起來的高效低毒殺蟲劑，其中的活性基團是菊酸部分[7-8]。甲氰菊酯、氯氰菊酯、功夫菊酯、氰戊菊酯和溴氰菊酯在蔬菜瓜果等作物上用途廣泛，各自的藥效基團菊酸(甲基菊酸、三氟氯菊酰酸、二氯菊酸、二溴菊酸、異丙基對氯苯乙酸)代表不同結構的取代基[9]。

本文采用亞結構拼接的方法，將氯蟲苯甲酰胺的苯胺部分與擬除蟲菊酯類殺蟲劑(Ⅰ～Ⅴ)的菊酸部分拼接，設計并合成了15個新型的菊酰胺類化合物(5a～9c)。即 3-甲基-2-氨基苯甲酸分別與N-氯代丁二酰亞胺[NCS(1a)]，N-溴代丁二酰亞胺[NBS(1b)]和N-碘代丁二酰亞胺[NIS(1c)]經鹵代反應制得3-甲基-2-氨基-5-鹵代苯甲酸(2a～2c);2經環合和開環反應制得3-甲基-2-氨基-5-鹵代苯甲酰甲胺(4a～4c);4a～4c分別與Ⅰ～Ⅴ經?；磻铣闪?a～9c(Scheme 1),其結構經1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。并初步研究了5a～9c的生物活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型微機熔點儀(溫度未校正)；Bruker DPX 300MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片)；BioTOF Q型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2a～2c的合成(以2a為例)[10]

在圓底燒瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸4.98g(33mmol)和DMF 80mL，攪拌使其溶解；于80℃～90℃分批加入1a4.67g(35mmol)，加畢，反應30min(TLC監測)。趁熱倒入冰水500mL中，待冰塊全部融化；抽濾，濾餅真空干燥得淡黃色粉末3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸(2a)5.65g，收率76.3%，m.p.225℃～228℃；1H NMRδ：2.11(s,3H),3.33(s,2H),7.22(d,J=2.7Hz,1H)，7.55(d,J=2.4Hz,1H)，9.35(s,1H)。

用類似方法合成淡黃色粉末3-甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸(2b,收率81.2%，m.p.232℃～234℃)和3-甲基-2-氨基-5-碘苯甲酸(2c,收率85.6%，m.p.242℃～245℃)。

(2)3a～3c的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入2a4.63g(25mmol)和THF 60mL,攪拌使其溶解;慢慢滴加三光氣2.67g(9mmol)的THF(10mL)溶液,滴畢，于室溫反應6h(TLC監測)。抽濾,濾餅真空干燥得淡黃色粉末3a，收率84.1%，m.p.270℃～273℃；1H NMRδ：2.30(s,3H),7.71(d,J=2.1Hz,1H)，7.77(s,1H)，11.05(s,1H)。

用類似方法合成淡黃色粉末3b(收率77.3%，m.p.278℃～280℃)和3c(收率81.2%，m.p.283℃～285℃)。

(3)4a～4c的合成(以4a為例)

在圓底燒瓶中加入3a4.22g(20mmol)和THF 50mL，攪拌使其溶解；緩慢滴加20%～30%甲胺溶液25.0g(202mmol)，滴畢，于室溫反應10h(TLC監測)。減壓蒸除溶劑得白色粉末4a，收率78.3%，m.p.127℃～129℃；1H NMRδ：2.09(s,3H),2.73(d,J=3.3Hz,3H),6.39(s,2H)，7.26(s,1H)，7.50(s,1H),8.34(d,J=3.9Hz,1H)。

用類似方法合成紫色粉末4b(收率73.1%，m.p.133℃～135℃)和白色粉末4c(收率78.4%，m.p.142℃～144℃)。

(4)5a～9c的合成(以5a為例)[11]

在圓底燒瓶中加入4a0.60g(3mmol)和乙腈40mL,攪拌使其溶解;依次加入碳酸鉀0.42g(3mmol)，甲氰菊酰氯(Ⅰ)0.58g(3.6mmol)，冰鹽浴冷卻下反應30min;于60℃反應至終點(TLC監測)。抽濾，濾餅干燥得白色固體5a。

用類似方法合成白色固體粉末5b～9c。

5a：收率62.2%，m.p.232℃～234℃；1H NMRδ：1.17(s,12H),1.28(s,1H),2.26(s,3H),2.69(d,J=5.2Hz,3H),7.09(d,J=13.2Hz,2H)，7.93(m,1H)，9.24(s,1H)；IRν：3300，3109,1640,1603,1479,1408,881,754cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Cl{[M+H]+}323.1448，found 323.1523。

5b：收率56.4%，m.p.265℃～267℃；1H NMRδ：1.19(d,J=12.0Hz,6H),2.11(t,2H),2.26(s,3H),2.70(m,3H),6.89(m,1H),7.09(d,J=15.0Hz,2H),8.11(d,J=4.5Hz,1H),9.61(s,1H)；IRν：3273,3018,1631,1604,1541,1409,866,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl3{[M+H]+}389.0512，found 389.0931。

5c：收率62.6%，m.p.223℃～225℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.31(s,1H),2.49(m,3H),3.31(s,1H),7.06(d,J=6.6Hz,2H),7.38(d,J=2.1Hz,4H)，7.86(s,1H)，9.54(s,1H)；IRν：3297,3089,1654,1606,1515,1410,863,772cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2Cl2{[M+H]+}393.1058，found 393.1632。

6a：收率55.4%，m.p.219℃～221℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.28(s,3H),2.71(m,3H),6.93(m,1H),7.14(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3305,3016,1632,1603,1535,1481,1409,863,776cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl Br2{[M+H]+} 476.9502，found 476.9954。

6b：收率61.1%，m.p.261℃～263℃；1H NMRδ：1.22(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.30(s,3H),2.72(m,3H),6.90(m,1H),7.12(d,J=6.6Hz,2H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),9.65(s,1H)；IRν：3307,3019,1634,1604,1532,1481,1409,865,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3Cl2{[M+H]+}423.0776，found 423.1658。

6c：收率58.8%，m.p.241℃～244℃；1H NMRδ：1.14(s,12H),1.29(s,1H),2.13(s,3H),2.68(d,J=4.5Hz,3H),7.36(s,1H)，7.51(s,1H)，8.10(d,J=4.8Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3342,3089,1637,1588,1518,1465,1407,870，771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Br{[M+H]+}367.0943，found 367.1522。

7a：收率66.6%，m.p.229℃～231℃；1H NMRδ：1.18(d,J=11.7Hz,6H),2.12(t,2H),2.25(s,3H),2.71(m,3H),6.90(m,1H),7.08(d,J=14.7Hz,2H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),9.62(s,1H)；IRν：3275,3030,1640,1573,1532,1468,1408,856，760cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2Br{[M+H]+}433.0007，found 433.0814。

7b：收率76.5%，m.p.278℃～280℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.89(s,3H),2.23(s,1H),2.50(m,3H),3.31(s,1H),7.33(m,5H)，7.49(s,1H),8.03(s,1H)，9.62(s,1H)；IRν：3291,3090,1654,1635,1512,1466,1412，883,771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClBr{[M+H]+}437.0553，found 437.1204。

7c：收率52.2%，m.p.226℃～228℃；1H NMRδ：1.17(d,J=9.0Hz,6H),2.13(t,2H),2.29(s,3H),2.73(m,3H),6.94(m,1H),7.16(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3301,3015,1635,1606,1525,1468,1410,886,736cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br3{[M+H]+}520.8997，found 520.9463。

8a：收率64.4%，m.p.271℃～273℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.1Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.72(m,3H),6.92(m,1H),7.14(d,J=10.2Hz,2H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),9.66(s,1H)；IRν：3303,3008,1637,1597,1537,1471,1410,871,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClBr{[M+H]+}467.0271，found 467.0434。

8b：收率57.8%，m.p.252℃～253℃；1H NMRδ：1.16(d,J=5.2Hz,12H),1.30(s,1H),2.11(s,3H),2.68(d,J=4.8Hz,3H),7.53(s,1H)，7.67(s,1H)，8.10(d,J=5.1Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3346,3082,1637,1585,1514，1463，1406,888,686cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2I{[M+H]+}415.0804，found 415.1221。

8c：收率62%，m.p.241℃～243℃；1H NMRδ：1.19(d,J=11.1Hz,6H),2.10(t,2H),2.24(s,3H),2.70(m,3H),6.88(m,1H),7.06(d,J=13.2Hz,2H),8.11(d,J=3.3Hz,1H),9.63(s,1H)；IRν：3278,3030,1637,1523,1481,1407,868,753cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2I{[M+H]+}480.9868，found 481.0362。

9a：收率68.8%，m.p.287℃～289℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.22(s,1H),2.49(m,3H),3.29(s,1H),7.35(d,J=6.0Hz,4H)，7.50(s,1H),7.62(s,1H),8.04(s,1H)，9.65(s,1H)；IRν：3288,3087,1636,1510,1465,1411,865,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClI{[M+H]+}485.0414，found 485.1052。

9b：收率47.8%，m.p.235℃～237℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.9Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.75(m,3H),6.94(m,1H),7.17(d,J=12.9Hz,2H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),9.59(s,1H)；IRν：3262,3021,1638,1586,1505,1455,1410,856,757cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br2I{[M+H]+}568.8858，found 568.9181。

9c：收率53.9%，m.p.281℃～283℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.7Hz,6H),2.11(t,2H),2.30(s,3H),2.74(m,3H),6.91(m,1H),7.15(d,J=10.8Hz,2H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),9.64(s,1H)；IRν：3308,3001,1637,1592,1532,1468,1410,889,792cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClI{[M+H]+}515.0132，found 515.0363。

2 結果與討論

2．1 合成

2c的合成與2a和2b不同，反應溫度應控制在70℃左右。因為碘原子相對溴原子和氯原子更活潑一些。

在3的合成中要保證三光氣過量，使2能夠完全反應。在4的合成過程中要使甲胺水溶液過量，使3能夠反應完全。在5a～9c的合成中，4與取代酰氯的摩爾比為1．0∶1.2，使4完全反應，便于后處理。

2．2 表征

從5a～9c的1H NMR數據可以看出，各類氫的化學位移與裂分都準確。從5b來看，三元環上的兩個甲基化學位移在1.18～1.20,另外兩個甲基的化學位移在2.24(苯環上的甲基)和2.70(與氨基相連的甲基)。2.05～2.15處有很多組小峰，由于三元環上兩個氫相互偶合造成的。苯環上的兩個氫明顯在7.2左右,兩個氨基的氫化學位移較高，都在8.0以上。

2．3 生物活性

采用浸漬法對5a～9c分別用二齡初期的小菜蛾(Plutellaxylostella)幼蟲進行室內生物測定，用藥量為500mg·L-1時，5a～9c表現出了一定的殺蟲活性。

采用浸漬法對5a～9c分別用桃蚜(Myzuspersicaesulzer)幼蟲進行室內生物測定，在用藥量500mg·L-1時，5a～9c致死活性為90%～96%。

采用速率生長法對5a～9c分別用水稻立枯病菌立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani)，番茄晚疫病菌(Phytophthorainfestans)和小麥赤霉病菌(Gibberellazeae)進行室內離體殺菌活性測定(DMF，用藥量200mg·L-1)，其表現出一定的殺菌活性(表1)。

表1 5a～9c的抑菌活性Table1 Antibacterial activities of 5a～9c

3 結論

本文設計并合成了15個結構新穎的菊酰胺類化合物。生物活性結果表明：所有化合物對小菜蛾和蚜蟲都有一定的生物活性，其中5a的活性最好，在用藥量為500mg·L-1時，24h內對桃蚜的抑制活性為96%。所有化合物在用藥量為200mg·L-1均表現出一定的殺菌活性;所有化合物均沒有除草活性。

不同鹵素取代的菊酰胺類化合物具有較好的生物活性，借助于結構活性關系原理，對其進行深入廣泛的結構優化，以期發現具有廣泛生物活性的先導結構。

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SynthesisandBiologicalActivitiesofNovelChrysanthemumAmideCompounds

ZHANG Lan-xiang，MEI Xiang-dong，ZHANG Tao，SI Wei-jie，DONG Meng-ya，NING Jun

(State Key Laboratory for Biology of Plant Diseases and Insect Pests,Institute of Plant Protection,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China)

Fifteen novel chrysanthemum amide derivatives(5a～9c)were designed and synthesized by coupling method of active fragments from the aniline portion of chlorantraniliprole and the chrysanthemic acids of pyrethroids.The structures were characterized by1H NMR,IR and HR-ESI-MS.The preliminary bioassay showed that5a～9cexhibited certain insecticidal activities againstPlutellaxylostella,Linnaeus and showed 90%～ 96% inhibitory activities againstMyzuspersicaeSulzer in 48h at 500mg·L-1.5a～9cexhibited certain fungicidal activities aganist three tested pathogens(Rhizoctoniasolani,PhytophthorainfestansandGibberellazeae)at 200mg·L-1.5a～9cexhibited proved low herbicidal activities.

chrysanthemum amide；chlorantraniliprole；pyrethroid；synthesis；biological activity

2013-10-24；

2014-05-18

國家自然科學基金資助項目(31101448，31321004)；公益性行業(農業)科研專項(200903033，201003025)；科技支撐計劃項目(2011BAE06B03)

張蘭祥(1989-),男,漢族,山東昌邑人,碩士研究生,主要從事新農藥創制的研究。

寧君,研究員,博士生導師,Tel．010-62899142,E-mail:jning@ippcaas.cn

O623.626;O621.3

A

1005-1511(2014)04-0435-05