血管內皮受損、腫瘤壞死因子—α與兒童肥胖癥及相關疾病研究進展

吳曉露 高莉莉

【文章編號】1004-7484（2014）06-3550-02

兒童肥胖癥是指兒童體內脂肪積蓄過多，體重超過同年齡，同性別兒童的平均體重2個標準差為超重，超過3個標準差為肥胖，或者說超過按計算的平均標準體重加上兩個標準差以上時，稱為肥胖癥。調查顯示，兩歲以下兒童超重情況為8.1%。大多數情況是女孩肥胖，肥胖率為11.4%，男孩只有5%。2歲至19歲之間，31.8%的人有肥胖癥或超重（身高體重指數超過30），6.4%過于肥胖（身高體重指數超過40）。我國近10年來兒童肥胖發病率也顯著增高，2006年進行的第三次全國兒童肥胖流行病學研究顯示，10年來中國0-6歲兒童肥胖及超重總檢出率分別為7.2%和19.8%，接近歐美發達國家水平[1]。兒童肥胖，尤其是青少年肥胖80%將會延續為成人肥胖，因此成年肥胖病人的代謝綜合征如高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗等在兒童及青少年的發病率及危險大大增加[1-2]，無論是在發達國家還是發展中國家，兒童肥胖以作為公共衛生問題引起重視。目前越來越多的研究更趨向與認為肥胖為一種慢性炎癥狀態，肥胖相關的代謝綜合征的研究逐漸增多，有關心血管方面疾病研究，內皮細胞受損與分泌的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6等的研究也越來越多，本文就內皮細胞損傷、TNF-α與肥胖及相關代謝綜合征的關系研究狀況稍作總結，為對肥胖所致心血管病及其他代謝相關疾病發病機制的研究帶來新的認識及為其提供新的防治策略。

1 血管內皮細胞受損與兒童肥胖

血管內皮細胞（EC）作為血液和組織的屏障，被認為是“第一道防線”，更認為其重要且功能強大的內分泌和旁分泌器官。因其可以調節血管舒縮減少血管通透性、調節血管的抗炎和促炎癥作用及維持血液流動及避免出血、抗血栓等。故其功能的正常與完整在防止各種血管性疾病中起著及其重要。大量資料證明，肥胖患者脂肪組織大量累積，脂肪組織隨著慢性炎癥過程往往表現為脂肪細胞肥大、免疫細胞浸潤、血管生成和細胞外間質增生。肥胖兒童已存在動脈粥樣硬化前期的血管病理改變，即EC結構與功能損傷[3]，Woo等[4]研究了超重（BMI>23 kg/m2）患兒的內皮功能和頸動脈內膜中層厚度（IMT）變化，發現其IMT明顯增加，且內皮功能損傷程度與BMI呈正相關。肥胖者有大量脂肪組織堆積，其分泌的脂肪因子如白介素、CRP、瘦素、脂聯素等可以直接或間接的損傷EC，其中白介素-1（IL-I）和白介素-6（IL-6）與血管內皮功能損傷和亞臨床炎癥有密切的關系[5]。白介素-6（IL-6）通過刺激血管內皮因子的釋放促使平滑肌細胞向內膜下遷移，增殖，使血管通透性增加，導致更多的炎性介質釋放，促使單核細胞聚集、浸潤，參與動脈粥樣硬化（AS）的發生發展[6]。Tsigos對15名健康男性外周注射rhIL-6（即模擬了肥胖時血清IL-6水平增加），空腹12h后發現，體內均出現高血脂，高血糖和IR[7]。同時做為CRP的潛在激動劑，CRP對血管有直接的損傷作用，且被認為是血管低度炎癥的顯著標志物，是動脈粥樣硬化發展機制之一[8]。脂聯素是新近發現的一種脂肪細胞因子，與肥胖、胰島素抵抗、低級炎癥、內皮損傷和動脈粥樣硬化的形成密切相關[9]，通過多種作用抑制血管的炎癥反應，具有抗動脈粥樣硬化的作用。在糖耐量減低階段，脂聯素水平明顯降低，并與中心性肥胖、TG、餐后血糖相關，是反應胰島素抵抗的一個重要參數。有學者研究發現，肥胖兒童的脂聯素水平顯著減低，血漿脂聯素水平與體重、體脂百分比呈負相關 [10]。進而推測肥胖兒童內皮功能異常與脂聯素水平降低有關。瘦素是較早發現的脂肪因子，對控制食欲和調節體重有重要的作用。實驗和臨床研究發現，瘦素具有血管形成的活性，增加血管內皮細胞的氧化作用，促使內皮細胞鈣化以及平滑肌細胞的增殖和遷移。故認為瘦素濃度和血管內皮功能密切相關。在肥胖兒童，血中瘦素水平升高，存在瘦素抵抗，且隨體脂百分比的增加呈指數增長[11]。研究發現，瘦素與BMI和脂肪含量成正相關，并且肥胖兒童比瘦的兒童相對較高，在健康或是肥胖兒童、青少年都存在，因此任何脂肪減少的體重減低都與循環瘦素減少有關，這一發現與肥胖人群中存在瘦素抵抗相一致[12]。這些研究均證明兒童肥胖與血管內皮細胞受損密切相關。

綜上所述，肥胖致脂肪細胞增大，脂肪組織堆積，所分泌的脂肪因子增多，而這些脂肪因子又通過直接或間接途徑損傷血管內皮細胞，同時大量研究表明肥胖兒童已存在著血管內皮的損傷，從而共同作用引起一些肥胖代謝綜合征的發生。

2腫瘤壞死因子-α與兒童肥胖

TNF-α主要是由活化的單核-巨噬細胞產生的一種急性和慢性炎癥反應中的主要前炎癥因子，同時又是與肥胖誘導的代謝性疾病相關的代表脂肪因子，抗原刺激的T細胞、活化的NK細胞和肥大細胞均可分泌TNF-α，TNF-α脂肪組織中TNF-α的高表達與心血管疾病的發生密切相關[13]。研究發現，肥胖患者較非肥胖患者脂肪組織TNF-α mRNA表達高2.5倍以上，TNF-α mRNA表達與體質量指數呈正相關，脂肪中TNF-α蛋白質的水平也呈相似性改變。在某些肥胖動物模型是過度表達的，并且通過旁分泌形式作用于脂肪細胞，然后降低骨骼肌中胰島素效應例[14]。Nishmiura F等[15]研究發現，肥胖患者脂肪細胞能產生大量的具有生物學活性的TNF-α，而在體重減輕后其濃度降低。曹艷麗等[16]研究發現，肥胖組網膜組織脂肪組織中TNF-α蛋白表達高于正常體重組網膜脂肪組織中TNF-α蛋白表達，在皮下脂肪組織中TNF-α蛋白表達， 肥胖組亦明顯高于正常體重組。同時其作為肥胖相關胰島素抵抗的中心介質， 其在脂肪組織中水平的升高， 尤其在網膜脂肪組織中表達的增高， 與胰島素抵抗、 糖尿病等疾病發生密切相關。TNF-α的表達與脂肪細胞的大小呈明顯相關性[17-18]。研究發現肥胖患者脂肪細胞增大， 且脂肪細胞的大小可能與 TNF-α和胰島素抵抗有關[19]。肥胖時，TNF-α和IL-6的表達和分泌顯著升高，且IL-6的分泌受1NF-1的調節。另外，IL-6和TNF-α均可促進脂肪分解和FFA釋放，間接損傷內皮細胞。倪世寧等[20]對單純性肥胖兒童的研究中也得出肥胖組血清TNF-α濃度高于對照組（P=0.01），在TNF-α多因素分析中，TNF-α與BMI、空腹三酰甘油（TC）及HOMA.IR均呈正相關（P<0.05），TNF-α與胰島素敏感指數呈顯著負相關（P<0.01）。

3腫瘤壞死因子-α與血管內皮細胞損傷

TNF-α作為一種炎性因子，不僅對腫瘤細胞有細胞毒，細胞溶解、抑制增殖等作用，還可以影響血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞的生長、分化和功能，它可通過多種途徑而致血管內皮細胞損傷，從而引起的炎性反應時動脈粥樣硬化發生發展的重要因素。高濃度的腫瘤壞死因子能造成原代培養的人臍靜脈內皮細胞大片脫落和形態改變，表明TNF-α對血管內皮細胞具有直接毒性作用[21].同時TNF-α刺激培養的人臍靜脈內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白l和白細胞介素8的表達[22].單核細胞趨化蛋白1可加速單核細胞之遷移過程，使之與血管內皮細胞粘附的單核細胞易通過血管內皮細胞問隙遷移至內皮下，轉交為巨噬細胞并被激活，吞噬并消化進入動脈內的脂質變成泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化性脂質條紋的形成。TNF-α可以導致炎癥發生、細胞壞死、新生血管形成，并可促進縮血管因子如內皮素-1的產生，引起血管內皮的損傷，它還可以損害內皮型的一氧化氮合酶（eNOS）mRNA的穩定性，增加誘導性的一氧化氮（iNOS）的表達和合成[23]，導致NO自由基產生，與過氧陰離子相互作用，產生過氧化亞硝酸鹽離子，造成血管內皮結構和功能損傷，促進AS病變的發生。

綜上所述，血管內皮細胞受損、腫瘤壞死因子-α及IL-6與兒童肥胖之間是相互聯系，相互影響的，彼此之間有因果效應，肥胖致脂肪細胞增大，脂肪組織堆積，所分泌的脂肪因子增多，而這些脂肪因子又通過直接或間接途徑損傷血管內皮細胞，同時大量研究表明肥胖兒童已存在著血管內皮的損傷，從而共同作用引起一些肥胖代謝綜合征的發，TNF-α可通過多種途徑損傷血管內皮細胞，血管內皮細胞的損傷又促使白細胞介素1和TNF-α的釋放，再次損傷血管內皮細胞，形成惡性循環。

肥胖及其相關代謝綜合征已經成為危害人類健康的一大因素，目前越來越多的兒童肥胖患者出現機體一些器官、系統功能性損傷、活動能力及體質下降，這與成人肥胖代謝綜合征如冠心病、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗等有一定的關系，故兒童肥胖更是成為世界性的公共衛生問題，應引起重視，及早防治。我們除了在常規的控制飲食及運動減肥兩大常規方法的基礎上，仍舊一直在探索一些其他更為有效的途徑。因此，正如上所述，深入研究血管內皮損傷、各種脂肪炎性因子與肥胖之間的關系及相互之間作用的機制，可以引導我們尋找防治肥胖及肥胖相關代謝綜合征等的辦法提供了新的研究方向，隨著研究的深入將會研制出更多，更新，更好的適合兒童肥胖癥的藥物，為兒童肥胖及相關疾病的防治提供一種新的手段。

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