制藥設備自動化系統驗證方法

曹輝

（上海森松制藥設備工程有限公司，上海 201323）

在藥品生產的過程中都涉及了自動化控制和操作，尤其是工藝集成模塊化系統。運用計算機系統操作設備和工藝過程早已成為各工序必備的措施。這就對計算機化系統的驗證提出了具體的要求，使其成為制藥項目驗證的一個必不可少的組成部份。運用什么方法，采取什么程序對計算機化自控系統進行驗證是大家都必須面對的課題。

本文以無菌配液系統為例結合GAMP5指南，依據驗證“V”模型程序和方法，對制藥裝備的自動化系統進行了剖析，介紹如何依據規范對自動化系統進行驗證。

1 制藥裝備中的自動化系統

在藥品生產的過程中，我們會使用到各種各樣的自動化制藥裝備，其中有系統化的設備，如：發酵系統、純化系統、配液系統和水處理系統等，也有一些單體的設備，如：清洗機、灌裝機、多功能過濾干燥機等，系統化的設備通常也往往可以由多個單體設備構成，這些設備的自動化系統可能會有不同的形式結構，圖1是其中的一個典型的系統形式。

圖1 制藥裝備的自動化系統結構

通常，制藥裝備的自動化系統往往可以由2到3個部分組成：①系統監控層：由操作員工作站，打印機等組成，這些設備一般都掛在工業以太網絡上。實際上，這層根據需要，可以配備，也可以不配備；可以由設備供應商配備，也可以由用戶自己配備。②控制層 ：通常又有PLC、遠程I/O站、HMI人機界面（通常為觸摸屏）、變頻器，閥島等。這些設備往往都掛在現場控制總線上，并常集中安裝在制藥設備配套的控制箱柜內。在不配系統監控層時，控制箱柜上的觸摸屏往往就作為人機的操作界面。③儀表執行器層，通常與設備的機械部件安裝在一起，稱為M&E，即機械和電氣。

2 制藥裝備中自動化系統的驗證

在制藥行業，為了確保藥品的生產質量，國內外的藥監機構或有關醫藥組織都分別制訂了嚴格的藥品生產質量管理規范（GMP或cGMP）。為了確保藥品生產質量管理規范的落實，規范中也明確規定了在適當的階段，必須對藥品生產的各個環節進行必要的GMP驗證與確認活動，這些環節包括了藥品工藝、藥品生產設備、藥品生產環境以及與藥品生產質量密切相關的其它系統，其中也包括制藥設備的自動化系統。

目前在制藥行業，對于包括自動化系統在內的所謂計算機化系統驗證活動主要還是參照國際藥物工程協會（ISPE）所制定的GAMP指南，即Good Automated Manufacturing Practice（良好自動化生產實踐指南），尤其是它的最新第5版GAMP5。GAMP5的最大特點是計算機活動的范圍從以自動化系統為重點擴大到整個計算機化系統；計算機化系統的驗證方法強調要基于質量風險管理和可增減生命周期的靈活性和效率；計算機化系統驗證在系統整個生命周期過程中必須發揮供應商的作用；同時強調確保計算機系統的合規性、有效性和持續性。GAMP5的關鍵概念參見圖2。

GAMP對于計算機化系統從概念形成到系統退役的整個生命周期活動（包括驗證），往往采用的是V型模型的工作模式。GAMP5將V型驗證模型概括為規范和驗證2個階段，并且根據不同的計算機化系統分類和不同的風險性、復雜性和新穎性，可以增減不同的驗證活動內容。目前，制藥裝備中自動化系統的軟件大部分都屬于可配置軟件（第4類軟件）或定制軟件（第5類軟件）。計算機化系統中的定制應用軟件（第5類軟件）的V型驗證模型如圖3。

圖2 GAMP5的關鍵概念

3 無菌配液系統的自動化驗證

無菌配液系統是制藥裝備中的一種，它通常用于制劑藥生產線，它包含注射用水冷卻、原輔料溶解混合定容、藥液用壓縮空氣/氮氣輸送、藥液除菌過濾、配液罐及管道的CIP和SIP系統、過濾系統SIP系統等。過濾器在SIP使用完后還必須進行在線完整性測試、pH計在線檢測。圖4是典型的無菌注射液制劑中西林瓶生產線配液系統的工藝流程圖。

圖3 定制應用軟件的驗證模型

圖4 無菌配液系統工藝流程圖

藥液在配料罐TK-(1)中配制好后，經過0.22 μm過濾器到達儲液罐TK-(2)，然后再經過二級0.22 μm過濾器到達灌封緩沖罐，最后進入灌裝機灌裝。相應的自動化控制系統必須能實現工藝生產、在線清洗和在線滅菌等過程的自動化控制、聯鎖控制、系統監控及參數跟蹤、報警及事件記錄等功能。根據GMP和GAMP的要求，無菌配液自動化系統必須進行合規性的計算機化系統的驗證。下面我們就以上述某無菌配液系統為例，簡單介紹制藥設備自動化系統的驗證過程。

3.1 無菌配液自動化系統及其驗證的架構

該無菌配液自動化系統基本就是采用圖1的硬件架構形式，其中控制層的控制器采用西門子300系列PLC、現場HMI觸摸屏和遠程I/O站。監控層配有1臺PC上位機和1臺打印機。同時在儀表設備層還配有專用的稱重系統。

它的驗證構架就是按照GAMP5所提出的基本V型驗證模型[1]（如圖5）。

圖5 GAMP5的基本驗證V型模型

3.2 驗證的計劃階段

根據GAMP5關于基于科學的質量風險管理和可增減的生命周期合規活動的概念，首先可以在計劃階段對控制系統進行軟硬件分類，以確定合理的驗證策略。根據上述的無菌配液控制系統的配制情況，其軟硬件的分類大概可以分別如下表1和表2所示。

通過軟件分類可以看出，PLC用戶程序模塊屬于5類軟件，因此對于無菌配液自動化控制系統的應用軟件來說，需要參照圖3定制應用軟件的方法進行驗證活動。

表1 配液控制系統的硬件分類

表2 配液控制系統的軟件分類

3.3 驗證的規范階段

3.3.1 用戶需求

在對系統和工藝流程充分的理解和對系統進行科學的風險評估、供應商評估和確認基礎上，明確控制系統的用戶需求（URS），既是控制系統設計的依據，也是下面控制系統驗證活動的依據。（包括功能和設計規范的確定）

3.3.2 功能規范

根據系統的用戶需求，必須明確系統有關的具體功能要求，制定必要與合理的功能規范。功能規范應該詳細描述系統工藝控制的具體功能要求，用于設計隨后的設計文件，也用于功能測試的參考文檔，這些都應該能追溯到用戶需求規范中的指定要求。

我們可以通過程序流程圖或者順控偽代碼等形式描述工藝控制中的所有步驟的功能，并以此為依據編寫軟件模塊，通常每個步驟對應一個軟件模塊。圖6以配制罐TK-(1)的稱重定容過程說明功能規范的確定。其中工程設定參數和工藝設定參數分別參見表3和表4。

表3 工程設定參數

表4 工藝設定參數

3.3.3 驗證的設計規范

3.3.3.1 硬件設計規范

硬件設計規范應該對系統控制架構中的所有控制設備進行描述和定義。其主要內容分為控制系統、操作界面和網絡三部分。

其中，控制系統包括：控制器、控制機柜、I/O輸入輸出、系統的電源和負載、系統接地；操作界面包括：計算機、觸摸屏、打印機；網絡包括以太網和現場總線的設備及配置。

3.3.3.2 軟件設計規范

軟件設計規范是建立在功能規范上并且定義了系統使用的軟件和軟件控制架構。其主要內容分為PLC軟件、HMI軟件、PC軟件和數據處理幾類。

（1）PLC軟件

其中PLC軟件除開發軟件外，包含兩類模塊，一類是PLC系統本身的軟件功能模塊，如：組織塊(OBs)、系統功能控制塊（SFC）、系統功能塊（SFB）等。這些軟件功能模塊都屬于第3類的軟件，僅需要對其配置參數；另外一類是PLC用戶定制的應用軟件，主要用于實現功能規范中描述的工藝與控制功能，這些屬于5類的軟件，需要進行軟件模塊測試或代碼審核。表5描述了TK-(1)產品配液功能的部分軟件模塊。

（2）HMI和PC軟件

對于HMI和PC上的用戶接口程序來說，結構類似，主要的軟件模塊如表6所示。

表5 用戶定制軟件模塊“TK-(1)產品配液功能”

表6 HMI和PC軟件模塊

（3）數據處理系統

自動化系統中的數據處理功能對數據的完整性、準確性及可追溯性有著直接的影響，因此，數據處理的模式也決定了自動化系統的合規性及驗證方法。符合法規的系統常常包含有如下功能：

● 能通過各生產區域HMI輸入信息和操作設備；

● 能通過各生產區域HMI上查詢完整歷史數據，有完善的檢索功能；

● 能通過各生產區域HMI上打印完整的批記錄報表，可以保存歷史報表，每次批生產完成后，都會自動生成報表和記錄，并可以隨時進行查詢和打??；

● 需要審計的追蹤數據既可打印在批記錄報表上，也可以單獨打印在審計追蹤數據記錄上。

一般該系統中共有三類數據，分別是過程數據，報警數據以及審計追蹤數據，它們在系統中的流向可參見圖7，其概括了控制系統提供的數據結構和接口。

圖7 控制系統數據流向圖

（4）審計追蹤數據

審計追蹤（Audit trail），就是系統操作活動的流水記錄。審計追蹤數據主要體現了數據的可追溯性。它通常是由操作員在HMI上以及系統事件觸發生成，它可以記錄如下信息：

● 用戶的登錄/登出；

● 系統的報警事件；

● 操作員操作記錄；

● 電子簽名；

● 關鍵數據的修改；

● 用戶密碼的修改。

對于合規性來說，SFDA明確指出參數修改需要追溯，因此關鍵的參數修改都需要歸類到審計追蹤的數據中，包括修改數據需要電子簽名，都可以被記錄到審計追蹤數據中去。

根據美國FDA有關電子紀錄與電子簽名的聯邦法規21CFR PART 11，應用于制藥行業的自動化系統，如以電子紀錄形式提供數據審計追蹤的都必須滿足該法規的要求，并應該采用符合性聲明及合規測試的方式來進行說明[2]。所謂符合性聲明就是針對 21 CFR Part 11的條款逐一的進行符合性的相應說明。

新中國成立以來，立體幾何的教學目標有始終不變的要素，即：幾何的基礎知識、基本技能(特別是畫圖的技能)、空間想象力、邏輯推理能力、解決實際問題的能力.

由于本系統采用的是西門子的工控軟件，供應商會提供一本符合法規的白皮書，作為該法規的符合性說明。

3.3.3.3 控制功能的軟件模塊設計規范

對于自動化系統中的每個控制功能的軟件模塊，都是通過一定的功能設計規范來進行定義和程序編碼的。當進行控制功能設計時，以該規范作為編程基礎。

控制功能軟件模塊設計規范的內容主要包括：模塊的功能、模塊的接口、錯誤處理、模塊組態及編碼的環境、模塊的定義或編碼、模塊的變量設置等。以定容模塊FB104 TK-(1)為例，其部分軟件模塊規范如表7所示。

3.3.4 驗證的配置和編碼階段

在建立自動化系統和程序編碼的過程中，應該建立正式硬件和軟件生成流程。流程應該涵蓋開發工具的使用和可接受的代碼標準、命名規則、注釋規則和版本控制。

在編程階段，組態管理和版本控制可以根據開發的標準流程，通過開發軟件自帶的版本控制工具以及應用軟件開發管理規范進行。

在程序編碼階段，應盡量采用圖形化編程的方式，如梯形圖（LAD）和功能塊圖（FBD）等，這樣可以避免代碼審核。當使用文本類的語言時，需要進行代碼審核。常見的代碼審核通常包括：識別可追蹤性、可靠性、可維護性、錯誤校正和死代碼的移除、變量的聲明等。

當軟件已經通過代碼審核流程得到批準后，應執行開發測試，用來證明軟件符合各種規范的要求。測試應該根據正式的測試規范進行。

測試規范應該包括：

●硬件測試（根據硬件設計規范執行，電氣圖紙和部件清單）；

●軟件模塊測試（根據軟件模塊設計規范進行）；

●軟件集成測試（根據控制功能的軟件模塊設計規范和功能規范測試）。

3.3.5 驗證的確認階段

確認階段主要包含安裝確認（IQ）和運行確認（OQ），而對于用戶而言，在正式生產前的系統試投運時，實際上還可能會包括性能確認（PQ）。安裝確認是根據設備和系統的硬件與軟件設計規范中的安裝要求，通過檢查和測試等手段，證明設備和系統軟硬件的安裝、配置是正確的。運行確認是按照系統的功能規范要求，通過測試、試運行和調試手段，來證明設備和系統是能夠滿足用戶的功能性與合規性要求的。安裝確認的測試活動和運行確認的測試活動可分別參見表8和表9。

表8 安裝確認的測試活動

4.2 數字量輸出 – 所有的數字量根據電氣圖紙和規范輸出工作正常4.3 模擬量輸入 –所有的模擬量輸入根據電氣圖紙和規范工作正常（至少兩點已知值）4.4 模擬量輸出 –所有的模擬量輸出根據電氣圖紙和規范工作正常（至少兩點已知值）5 網絡通信5.1 通信網絡工作正常，符合規范6 系統/計算機時鐘精度6.1 系統/計算機時鐘顯示正確的日期和時間格式符合規范（比如：HMI和報表及打印件）6.2 系統/計算機時鐘同步，符合規范6.3 根據規范切換夏令時/冬令時6.4 根據規范閏年處理正確7 危險測試7.1 符合危險測試要求

3.3.6 驗證的報告階段

安裝確認和運行確認完成后，對于設備供應商而言，可以發布并確認總結報告批準且沒有開放的偏差，同時需要回顧整個驗證計劃，發布最終驗證報告和移交清單。

3.3.7 風險管理

根據ICH：Q9（人用藥物注冊技術要求國際協調會：質量風險管理）和ISPE的GAMP有關的基本理論與概念，基于風險管理的概念與方法將貫穿于整個驗證生命周期之中。自動化系統一些常見的風險評估方法參考表10。

表9 運行確認的測試活動

表10 風險評估方法舉例

4 結束語

總之，制藥裝備自動化系統的驗證是為了保證生產藥品的設備符合法規的要求，我們在對無菌配液系統進行設計，編程組態和調試的過程中遵循GAMP5的指南，并依據自動化驗證項目的生命周期模型進行驗證活動，在滿足法規要求的同時，也讓符合GAMP5的自動化系統驗證方法得到了很好的實際應用。

[1] 國際制藥工程協會（ISPE).遵從GxP計算機化系統監管的風險管理方法（GAMP5）[Z].2008.2

[2] 美國聯邦法規.21CFR Part11-電子記錄與電子簽名[Z].1997.20