關于符合現行GMP的無菌原料藥車間設計探討

張旭云 胡大文

（中國醫藥集團聯合工程有限公司上海分公司，上海 200235）

2010版GMP大幅提高了對無菌藥品生產的控制要求，同時，按2010版GMP的實施要求，2014年開始無菌藥物必須全部按照現行GMP的要求進行生產，2012年到2013年間，和無菌制劑生產線的改造一樣，筆者也完成了幾個無菌原料藥車間的設計改造項目。盡管無菌原料藥的驗收由屬地省、市局驗收，國家局統一發證，但由于相對制劑較為成熟的工藝和設備生產線而言，無菌原料藥的生產相對復雜一些，除了環境的潔凈要求外，對設備及管道的清洗和滅菌設計，物料、工器具及內包材轉運均有不同于制劑生產的要求。下面結合已完成的幾個項目設計經驗及驗收過程中檢查官員的關注點和著眼點，歸納一些要點和大家探討。

1 無菌原料藥主要工藝流程

無菌原料藥生產中通常從最后一步溶解脫色反應開始，然后純化精制、結晶過濾、干燥、混合（可選項）、稱量包裝、貼簽入庫。

通常生產工藝方塊流程如圖1所示。

2 車間設計要點

圖1 無菌藥生產工藝方塊流程圖

由于反應及結晶工段多使用有機溶媒，因此，無菌原料藥精制車間布置通常分防爆生產區和非防爆生產區，區域間按規范作嚴格分隔。在無菌原料藥精制車間設計中貫徹模塊化設計理念，實現物料密閉流程系統，以達到無菌原料藥無菌生產的要求[1]。綜合無菌原料藥制劑車間生產工藝流程和布置的特點，在設計中可將生產工藝分為下列模塊著重設計：①反應及純化區；②重結晶、過濾干燥區；③分裝區；④其他。下面就設計要求及現場檢查的部分關注點分別論述。

2.1 反應及純化區

該區既實現最后一步反應，同時，又實現產品精制過程（通常工藝是加入活性炭脫色精制）。因后續重結晶通常設為B級區，所以該區按無菌原料藥精制要求應設為D級。設計須注意以下幾點：

（1）因該區域生產過程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據《建筑設計防火規范》第3.1.1條規定，該區域為甲類生產區，需集中布置在車間外側，易于泄爆，并設置合理的疏散通道及出口，以滿足國家防火防爆安全規范的要求[2]。

（2）活性炭與其他物料送入通道盡量分開。這也是在實際驗收檢查中被關注的地方。

（3）過濾設備洗滌和活性炭炭渣收集區應相對封閉，這樣將盡可能減少交叉污染。

（4）該區域人流入口宜單獨設立，避免與高級別潔凈區相混。

（5）注意與重結晶罐相連管道的設計。因為本區域的管道通常不需要最終滅菌，但與重結晶罐相連管道除外。由于該管道清洗滅菌被歸入重結晶罐管路系統，D級區需要為該清洗滅菌管路系統考慮必要的銜接設計。

（6）碳粉過濾截流度的可靠性檢測。涉及0.22 μm過濾器的完整性測試和監控，也是現場檢查關注點之一。

（7）除菌過濾暴露時建議采用單向流保護[3]。

2.2 重結晶、過濾干燥區

2.2.1 重結晶區

（1）設計時應注意該區域的凈空高度，需滿足高位槽、結晶罐、離心機多層布置，同時，考慮操作平臺的高度。

（2）注意結晶罐進料管上無菌過濾器的管路設計，主要考慮滅菌時的需求。

（3）注意結晶罐用溶劑的無菌過濾管路設計。

（4）結晶罐除罐內設噴淋球外，著重考慮進出管道清洗及滅菌管路系統設計，并保證純蒸汽滅菌時的凝水排放通暢有效?，F場檢查時對于滅菌溫度采集點的設置也是一個重點，應在最差點上設溫度探頭。

注：最差點是指整個管路系統中理論上可能的溫度最低點。

（5）有些結晶工序采用溶劑，還需考慮熱無菌氮氣的供應，用于純蒸汽滅菌后吹干設備。

（6）建議選用“三合一”設備做過濾用，或選用側出料離心機，這樣結晶罐出料至過濾設備可通過密閉管道輸送以減少暴露操作。采用全封閉設備生產模式能有效地避免產品遭受環境污染?！叭弦弧痹O備是原料藥生產中常用的關鍵設備，為密閉系統，有單獨的取樣系統；設有手動和自動操作程序；便于進行CIP和SIP，或接觸藥品的部位能拆卸后清洗滅菌[4]。

（7）安裝結晶罐的操作平臺的設計應滿足潔凈區要求。

建議在與結晶間貼鄰房間設輔助區，將大量輔助管道、閥門布置其中，最大限度減少結晶罐周圍的管道和閥門。項目實踐證明這是個行之有效的方法。

2.2.2 干燥區

該區域的設計關鍵是選擇合適的干燥設備，以及考慮過濾濕料至干燥設備的轉運方式。

（1）干燥設備通常選用真空回轉干燥機或真空V型干燥機，這兩種設備在采用合適設計后都可達到在位清洗和滅菌要求。

（2）關鍵的物料轉運方式其實和濕料的物性有很大關系。一般自動出料離心機或三合一設備出料時會加一出料設施，具有頂推和破碎大塊濾餅功能。如果破碎后的濕顆?？梢员徽婵粘槲?，將簡化轉移過程——只需采用真空上料設計即可；若是真空難以輸送的物料，建議采用類似固體制劑生產中顆粒轉移設備——周轉罐配套無菌分體閥（α/β閥）進行轉移。此時，不可避免會使用小車及提升設備，在設計中要盡量避免其對高潔凈環境的負面影響。無菌分體閥分為主動閥和被動閥兩部分，分別裝在要對接的兩個容器上。真空轉料系統及無菌分體閥是目前常用的兩種固體物料轉運方式[2]。

考慮到周轉運輸及洗滌滅菌方便，建議選用較小體積的周轉罐。

對于類似濕糯米粉的濕料，一般也會有溫度的敏感性，可能不適用回轉干燥器，就目前設備裝備水平，只能選用盤式層流烘箱干燥，在裝盤和收粉環節需做額外保護設計以降低被污染的風險。

（3）若有混粉工序，應布置在單獨房間內完成。

注：關于混粉，還應根據添加成分的包裝形式，考慮如何將添加成分送入混粉設備；添加成分是否需要粉碎？是否有無菌檢查項目？還應考慮混粉設備的消毒滅菌方式。

2.3 分裝區

我國GMP無菌藥品附錄第十四條規定：高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成[5]。

隔離操作器及其所處環境的設計，應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統。

物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。

隔離操作器所處環境取決于其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區。

干燥后的成品粉一般較輕，大多數情況下都可以采用真空上料作為轉移輸送方式。

目前，無菌原料粉定量分裝主流配置是選用帶層流的隔離器來完成。隔離器入口進滅菌后的空桶、塞及橡膠密封圈，通過分段的傳送帶送至分裝工位，該處有用真空上料的原粉罐，通過重力下料頂桿推進，自動定位定量灌裝（裝量可調，精度可控）。在灌裝的下個工位，通過手套箱隔離操作，人工上塞和密封圈，進入下個工位軋蓋后，出隔離器。該成套設備取室內風通過自帶層流裝置保證隔離器內的層流。設計上只需考慮內包材清洗滅菌后與該隔離器的對接，可采用層流車。由于自動灌裝和軋蓋在分隔的兩個工位完成，通過有效組織隔離器內的空氣流向，可以做到兩種操作互不干擾。該隔離器內的主要零部件可拆洗，滅菌后通過手套箱在隔離器內在位組裝，因此，也只需考慮清洗滅菌后工器具部件與隔離器的無菌對接。

需要提醒的有以下幾點：

（1）粉料貯罐采用重力流下料，因此局部高度會大于3 m，設計時應根據粉料罐具體高度，可局部提升吊頂，并保證該局部區域的采光（主要是檢修操作用），并注意組織合適的空氣流，不使該區域成為部分死角。

（2）盡管B級區內不得設置地漏、水池，但仍需為該套隔離器分裝設備配置合適的下水連接設施以利該設備必要的管路清洗和滅菌過程。

（3）目前，主流無菌原粉灌裝隔離器都沒有貼簽工位，因此，B級區內完成軋蓋的無菌粉成品桶是靠掛標識來識別。由于當班分裝完成后都通過傳遞窗傳至一般區，為降低混淆的風險，建議通過生產排班當班完成無菌粉桶牌貼工序，或在接受間設門禁，指定專人清點接受存放，待檢驗合格后貼簽入庫。

（4）多工位用手套操作，對于手套完整性檢查及更換規定要完備。

（5）灌裝RABs用VHP消毒前，應注意內部對重點部位進行人工擦拭，如：墊圈和手套等部位，作為對消毒效果的輔助保證措施。如與VHP發生器連接，管道要用不銹鋼材質并盡可能短。

注：如果用無菌塑料袋做內包裝，須考慮塑袋的滅菌設施及采用合適的轉運方式。

2.4 其他

（1）無菌原料藥生產的潔凈區包括：防爆潔凈區、非防爆潔凈區及關鍵過程潔凈區，這些區域需明確劃分，以便設計時采用不同的方案[3]。

（2）無菌原料精制車間B級區面積較大，由于設備尺寸和操作需要，需對應較大空間，同時約有一半區域為防爆區。按規范要求，防爆區空調系統不得回風，因此，根據設備具體發熱量、區域內的實際操作人數和操作空間，精心設計潔凈空調尤為重要，否則將極大影響產品的成本。據筆者負責完成的一個項目統計，僅調試階段電量為改造前的數倍（當然有正逢夏季且遇極端高溫的因素），可見能耗將是今后面臨的一個問題。選定合適的換氣次數，正常生產時間外除A級層流外適當采用值班運營模式的探索，是設計人員必須正視的問題。

（3）對于大空間的潔凈空調，空氣參數均勻性也是一個挑戰，驗收檢查時要以實測數據為準。

（4）無菌原料藥的溶解投料、分離干燥等環節多涉及大宗固體物料的輸送，在廠房設計時有多層布局及單層布局兩種。多層布局投資大，需要多層的潔凈區，運行成本高，但無菌粉體利用重力傳遞，降低了勞動強度和設備投資，工藝質量風險也較小[3]。單層布局投資小，潔凈區面積小，運行成本低。但無菌粉體一般利用真空或周轉桶傳遞，增加了設備及動力投資，而且工藝質量風險較大[3]。因此，在設計時可將多層布局及單層布局相結合，從投資、物料輸送的可行性及工藝質量風險控制上綜合考慮，以求廠房布局的合理。

（5）與產品直接有關聯工器具、衣物等的滅菌設施（現多用濕熱滅菌柜）的排水管道建議考慮空氣封設計。這也是在實際驗收檢查中可能被關注的地方。

（6）前文中提及采用了較多的真空輸送，實際上如何對于生產中引用的真空系統進行嚴格的無菌設計及驗證是個較復雜的課題，好在目前有更適合無菌系統中使用的真空泵供選用，對于實際的設計和運營操作會提供更大便利。

（7）WFI和純蒸汽系統的設計也與制劑生產一樣非常重要，肯定是驗收檢查的關鍵點，可以充分利用制劑車間設計經驗，在此不再贅述。

（8）無菌管道連接，其安裝要有一定坡度，以利于滅菌后的冷凝水排放。

（9）在生產中實現各生產模塊/區域各自獨立又緊密的聯系，同時，生產過程被有效地限制在一個密閉的環境中，基本完成了各區域內部工藝過程的密閉生產，而在各模塊/區域之間的生產連接中，出于密閉生產的考慮，盡量使用卡箍連接的封閉管道系統完成各模塊/區域間物料輸送，又得以確保產品無菌[1]。

3 結束語

上述要點論述是基于幾個無菌原料藥精制車間設計的實際案例的歸納和綜述，限于篇幅未進行詳盡討論，可做進一步探討交流。上述要點應該是設計必須考慮的，是無菌原料藥精制車間設計的基本點和出發點，即使按上述要點做了，也未必完全滿足要求。譬如，某個項目現場檢查中發現，混粉設備上方設層流并覆蓋了設備，但現場一操作就發現，混粉機蓋子取下后就脫離了層流保護區。限于設備裝備條件和投資，國內工廠的無菌原料藥精制車間改造項目，肯定有值得進一步改進的空間，此文僅是拋磚引玉，對于一些更好的思路和方法也希望能得到同行專家的指點和指教。

[1] 李立含. 關于無菌原料藥精烘包生產模塊化設計理念的應用[J].醫藥工程設計, 2006, 27(6):17-19.

[2] 李向科, 姚學坤. 溶媒結晶型無菌原料藥車間布局要點與典型工藝技術[J]. 醫藥工程設計, 2013, 34(6):10-17.

[3] 柯華東. 新建頭孢無菌原料藥生產設施如何復核2010版GMP要求的關鍵幾個問題討論[J]. 醫藥工程設計, 2012, 33(1):27-31.

[4] 李克臣, 邊玉卓. 無菌原料藥生產所用的“三合一”設備特點與功能[J]. 機電信息，2010, 20(266):35-39.

[5] 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[S].