載體催化法合成第三代頭孢菌素母核7－ANCA

賈愛瓊 趙經偉 汪 令 張 曉

（四川省抗菌素工業研究所，四川成都，610051）

我國青霉素生產量很大，但出口量卻受到了限制，如果能充分利用這一現狀，以青霉素鹽為原料制備第三代頭孢菌素（如：頭孢唑肟和頭孢布烯）的母核7－氨基－3－無－3－頭孢環－4－羧酸（7－ANCA），那么不僅能解決我國青霉素銷路問題，而且也將降低7－ANCA的生產成本。

以青霉素鉀鹽為原料合成7－ANCA的方法雖早有報道（合成路線見圖1），而且也已經有成功合成的實例，但由于有一定的缺陷而致使其工業放大受到局限。

圖1 從青霉素鉀鹽制備7－ANCA

圖1是日本大冢公司報道的從青霉素鉀鹽制備7－ANCA的方法：從青霉素G鉀鹽到亞磺酸酯物（5）的反應條件可控性好，反應收率也比較穩定。從化合物（5）到化合物（6）的反應中，文獻以RuCl3為催化劑，用HIO4氧化使雙鍵斷裂得到末端醛，或者用臭氧做氧化劑氧化碳碳雙鍵得到末端醛。繼而用雙金屬還原氧化體系（BiCl3/Sn）還原末端氯基團，產生碳負離子，親核取代苯磺?；鶊F而完成分子內環合得到化合物7。

雖然用上述方法合成7－ANCA的工藝已經很成熟，而且收率也很穩定；但是在從化合物（5）制備化合物（6）的過程中，用 RuCl3/HIO4或 O3者做氧化劑，兩者都各自存在無法避免的缺陷。前者用到的三氯化釕存在兩個問題：一方面吸水性極強，導致試劑保存和稱量均不方便；另一方面，三氯化釕本身及其氧化產物的顏色都很深，在水相和有機相中均有溶解度，導致反應體系中有太多難以除去的有色雜質、產物重金屬超標，廢液中的重金屬含量超標，給工業三廢處理帶來很大的困難；釕回收困難，直接增加試劑成本，生產成本高。后者因為臭氧容易爆炸而給生產放大帶來困難。

而文獻報道的另一種用臭氧催化氧化碳碳雙鍵斷裂成醛的反應雖然不存在上述問題，但是臭氧容易爆炸，給生產放大帶來了一定的困難。

針對上述問題，我們設法改變釕的存在形態，一方面使其容易保存和稱量，另一方面盡量減少釕在萃取劑和水相中的溶解度。很多有機反應用到的三價釕以螯合物、鎓鹽等形式存在，但是這些化合物的制備成本都很高，不符合本品種的實際價值。因此，我們選定以無機物做載體的形式將釕負載于納米羥基磷灰石（HAP）上，制得了既易保存又易回收的載體催化劑——納米羥基磷灰石（Ru－HAP）。Ru－HAP是一種非常經濟環保的試劑，在一定的條件下，它既不溶于水相又不溶于有機相。用它作雙鍵氧化成少一個碳原子的醛的反應的催化劑，操作簡單，產品質量好，釕容易回收，無論是產品還是廢液中都不殘留重金屬，因而三廢處理簡單。大大節約了7－ANCA的生產成本。

1 制備納米羥基磷灰石（HAP）

1.1 納米羥基磷灰石的制備

按照如下方法制備羥基磷灰石：

精確稱量硝酸鈣15.75克、去離子水60毫升，置于三頸瓶中，混合溶解后，緩慢加入氨水6毫升，調節至pH值＝11.04，然后加水稀釋至總體積為120毫升，制得溶液A。

精確稱量磷酸氫二胺5.28克，去離子水100毫升，加入另一單頸瓶中，混合均勻后，緩慢加氨水調節至pH值＝10.98，室溫攪拌30分鐘，補充氨水使體系pH值穩定在11.0～11.5，然后加去離子水稀釋至總體積160毫升，制得溶液B。

將上述兩種溶液混合，劇烈攪拌后升溫至65℃，攪拌2小時。過濾，依次用去離子水洗、乙醇洗滌，80℃真空干燥過夜后，于700℃焙燒4小時。得到3.65克白色粉末狀固體。收率98.1%。ICP測得Ca/P為1.67。

1.2 制備納米羥基磷灰石（Ru－HAP）

精確稱量的水合三氯化釕1.1克，量取去離子水150毫升，加入250毫升單頸瓶中，攪拌溶解完全后，加入精確稱量的納米羥基磷灰石2.0克，室溫攪拌過夜（約24小時）。次日過濾，去離子水洗，得到灰黑色固體。120℃干燥過夜。得到3.1克灰黑色細顆粒固體。

ICP元素分析得知分子內Ca/P為1.66，與文獻報道的1.67相近，基本吻合。Ru%為17.1%，約1.69mmol·g－1。

2 Ru－HAP催化C＝C氧化

選擇制備的載體Ru催化劑催化氧化反應如下（見圖2）。

圖2 Ru－HAP催化C＝C氧化

2.1 Ru－HAP催化反應實例

0.4N硫酸溶液2毫升，加高碘酸鈉642毫克，室溫攪拌形成澄清溶液。冰水浴降溫至t內＝0℃時，加入納米釕試劑50毫克，快速攪拌3分鐘后，加入EA－CH3CN（1∶1）溶液10毫升，加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（1∶1）2毫升的溶液。冰水浴攪拌，10分鐘后取樣檢測，只剩下少量原料未反應。20分鐘后，反應結束。原料殘留不明顯。30分鐘后，停止反應。低溫快速過濾，濾餅依次用水和乙酸乙酯洗。然后干燥回收催化劑。淺黃色濾液用10毫升碳酸氫鈉和10毫升硫代硫酸鈉飽和溶液洗滌，飽和食鹽水洗兩次后，濃縮，重結晶，得到459毫克白色固體粉末。收率：76.2%。純度：98.5%?；厥沾呋瘎?9.2毫克?；厥章?8.4%。

2.2 反應穩定性考察

冰水浴下，向反應瓶中加入0.4N硫酸溶液2毫升，攪拌下加高碘酸鈉642毫克，待溶液澄清后，加入釕納米試劑50毫克，快速攪拌3分鐘后，加入EA－CH3CN（1∶1）溶液10毫升。加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（2毫升）溶液。冰水浴攪拌，薄層跟蹤反應，1小時后，反應基本結束，延長反應2小時后，未發現明顯的雜質生成。停止反應，后處理方法同上。得到448毫克白色固體粉末。收率74.3%。純度98.2%?；厥沾呋瘎?9.4毫克，回收率98.8%。

2.3 催化劑的重復使用效果考察

冰水浴下，向反應瓶中加入0.4N硫酸溶液2毫升，攪拌下加高碘酸鈉642毫克，加入回收的納米釕試劑50毫克，快速攪拌3分鐘后，加化合物（5）（600毫克）的EA－CH3CN（12毫升）溶液。冰水浴攪拌，1小時后，薄層檢測，基本無原料殘留，停止反應。按上法后處理。得到446毫克白色粉末，收率74.0%?；厥沾呋瘎?9.2毫克，回收率98.4%。

3 結論

新的載體催化劑對反應時間和溫度的要求都不苛刻；反應穩定性好，收率穩定。產品質量好，能明顯消除原工藝中的有色雜質。催化劑溶解性差，故在產品和廢液中殘留都很少，回收方法簡單且回收收率高，循環使用效率高。因此推測，用此法生產7－ANCA不僅能降低生產成本，而且還能降低廢液處理成本，減少環境污染。

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