白內障術后非甾類抗炎藥物單獨抗炎作用的有效性與安全性研究

沈婷 池新昌 鄭青青 劉七平 洪朝陽

白內障術后非甾類抗炎藥物單獨抗炎作用的有效性與安全性研究

沈婷 池新昌 鄭青青 劉七平 洪朝陽

目的 探討白內障超聲乳化術后單獨局部應用非甾類抗炎藥物0.1%溴芬酸鈉的有效性、安全性和耐受性。方法選取年齡相關性白內障患者64例（64眼）行常規超聲乳化白內障摘除聯合后房型人工晶體植入術，分為溴芬酸鈉組32例（32眼）和激素組（對照組）32例（32眼）。溴芬酸鈉組術后第1天起予0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液2次/d，持續4周；對照組術后第1天起予典必殊滴眼液4次/d，使用1周后改為0.1%氟美瞳滴眼液4次/d續用至4周。觀察并記錄兩組患者術前及術后第1天、1周、2周、1個月的視力、眼壓、炎癥癥狀評分、眼部體征評分及安全性評價評分。結果 溴芬酸鈉組術后視力恢復情況與對照組比較無統計學差異。術后第1周時溴芬酸鈉組眼壓明顯低于對照組（P＜0.05），第2、4周眼壓值仍低于對照組，但無統計學差異（P＞0.05）。在炎癥癥狀、眼部體征評分與安全性評價評分上，溴芬酸鈉組與對照組均無統計學差異（P＞0.05）。結論 非甾類抗炎藥物溴芬酸鈉用于白內障術后抗炎有效、安全，無明顯不耐受，能一定程度上代替激素作為圍手術期用藥。

溴芬酸鈉 糖皮質激素 白內障 非甾類抗炎藥物

非甾類抗炎藥物眼用制劑在眼科內眼手術、準分子角膜屈光手術抗炎、眼前節炎癥控制等方面均有廣泛應用，但在臨床一直用于聯合用藥、輔助治療。超聲乳化白內障摘除術是目前眼科重要的常見內眼手術，術后的抗炎治療長期以來均以激素治療為主[1]。激素抗炎療效確切，但也存在導致激素性青光眼、誘發或加重感染等風險。溴芬酸鈉是新一代強力非甾類抗炎藥物，能特異性靶向結合并抑制環氧化酶-2（cox-2），從而減少前列腺素類炎癥介質生成，抑制花生四烯酸途徑的炎癥反應，作用強度是其它非甾類抗炎藥物的10倍，在眼科具有更廣泛的應用前景。本文對比在超聲乳化白內障術后單獨應用非甾類抗炎藥物溴芬酸鈉眼用制劑與應用激素的抗炎效果與安全性，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究采用前瞻性分析，共納入無嚴重手術并發癥的超聲乳化白內障摘除聯合囊袋內人工晶體植入術64例（64眼）。所有患者術前診斷均為年齡相關性白內障，排除伴有高眼壓、虹膜粘連、繼發葡萄膜炎后等并發癥以及糖尿病等全身性疾病的病例。其中術后單獨應用溴芬酸鈉治療（溴芬酸鈉組）32例，男11例，女21例，年齡45～76（60.8±7.4）歲；術前logMAR視力(以下同)2.00～0.30（0.89±0.42），眼壓9～18（12.92± 1.87）mmHg；術后應用激素治療（對照組）32例，男12例，女20例，年齡46～80（60.8±6.7）歲；術前logMAR視力2.00～0.20（1.00±0.44）；眼壓9.5～16（13.43±1.95）mmHg。兩組患者在年齡、視力、眼壓等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 所有患者均接受常規3mm切口超聲乳化白內障摘除聯合后房型人工晶體植入術，人工晶體測量使用IOL-Master及常規計算公式。手術過程順利，無后囊破裂、玻璃體溢出、前房出血、皮質及核塊殘留等手術并發癥，人工晶體均植入囊袋中，術畢上方球結膜下注射5%地塞米松針0.5ml。溴芬酸鈉組患者于術后第1天起予0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液（日本千壽制藥株式會社生產）滴眼，2次/d，使用4周；同時予0.5%左氧氟沙星滴眼液（日本參天制藥株式會社生產）點眼，4次/d，使用1周。對照組患者于術后第1天起予典必殊滴眼液（美國愛爾康公司生產），4次/d，使用1周后改為0.1%氟美瞳滴眼液（日本參天制藥株式會社）4/d次續用至4周。此外，所有患者術前1d予左氧氟沙星滴眼液滴眼4次，術后無合并使用全身激素治療。

1.3 觀察指標 術前詳細詢問患者疾病史，記錄患者年齡、性別、既往眼病史、用藥史。常規眼科檢查了解患者視力、眼壓、屈光狀態等；裂隙燈檢查，觀察結膜、角膜、前房等有無眼前節炎癥表現、晶體混濁程度，角膜熒光染色（天津晶明公司）檢查上皮完整性；散瞳檢查眼底，排除眼底出血、黃斑變性、陳舊性葡萄膜炎、視網膜脫離等眼底病變。于術后第1天檢查后開始用藥，并于術后1周（第7天）、2周（第14天）、1個月（第28天）復診隨訪患者，常規眼科檢查、裂隙燈檢查、眼底檢查角膜熒光染色檢查及眼底檢查，記錄患者視力、眼壓、眼部體征評分、炎癥癥狀評分及安全性評價評分。

1.3.1 術后炎癥癥狀評分 按患者術后臨床表現計分，包括眼痛、流淚、畏光、異物感4方面，分別按照眼痛癥狀是否可忍耐及影響日常生活、是否有流淚及伴流膿表現、在室內外是否有不同程度畏光、是否有不同程度眼內異物感伴流淚、眨眼等表現，分為5個程度等級，各記為0～4分，評分后相加計算總分值。

1.3.2 眼部體征評分 按裂隙燈檢查所見臨床體征計分，包括前房閃輝、前房細胞、睫狀充血、角膜后沉著物（KP）、角膜水腫情況、角膜后彈力層皺褶6方面，分別按照前房滲出炎癥程度、前房炎癥細胞計數、角膜周圍充血寬度與范圍、角膜后沉著物顆粒數目、角膜水腫程度、角膜后彈力層皺褶條數分為5個程度等級，各記為0～4分，評分后相加計算總分值。

1.3.3 安全性評價評分 評價白內障術后單用溴芬酸鈉滴眼液的患者耐受性及對角膜上皮的影響。角膜上皮熒光染色根據著色點數量和范圍分為4個等級，記為0～3分；眼部耐受性包括燒灼感、刺痛感、癢感，按無、輕度、明顯、不能耐受分為4個等級，各記為0～3分。各項評分后相加計算總分值，結合視力、眼壓情況評估安全性。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，組間兩兩比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 眼科常規檢查 所有患者無繼發感染性眼內炎、青光眼、葡萄膜炎、視網膜脫離等并發癥。兩組術前及術后第1天、術后1周、2周、1個月時視力、眼壓情況見表1。

表1 術前術后各時間點兩組視力、眼壓比較

由表1可見，溴芬酸鈉組術后視力恢復情況對照組比較無統計學差異。術后第1周時溴芬酸鈉組眼壓明顯低于對照組（P＜0.05），第2、4周眼壓值仍低于對照組，但無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 眼部評價指標 兩組患者術后第1天、1周、2周、1個月檢查眼部體征、術后炎癥癥狀評分比較見表2;角膜染色評估及安全性評估、評分情況見表3。

由表2、3可見，溴芬酸鈉組與對照組比較，炎癥癥狀、眼部體征評分與安全性評價、評分均無統計學差異（均P＞0.05）。

表2 術后各時間點兩組炎癥、體征評分比較

表3 術后各時間點兩組角膜染色評估、安全性評估、評分比較

3 討論

白內障手術是眼科的常見內眼手術，雖然隨著技術進步手術所造成的創傷已大大減小，但仍會誘發一系列的術后炎癥反應。白內障術后炎癥反應主要是由花生四烯酸介導的瀑布級連反應，其在脂氧化酶的作用下生成白三烯，在環氧化酶的作用下生成前列腺素，從而破壞血-眼屏障，造成前房中細胞和蛋白游離，產生眼紅充血、畏光、眼痛等刺激癥狀和角膜水腫、輕度前房滲出等一系列體征。類固醇類激素目前是控制白內障術后炎癥的主要藥物[1]，既能抑制細胞膜磷脂在磷脂酶作用下轉化為花生四烯酸，減少前列腺素等炎癥介質的合成，又能抑制炎癥細胞的聚集反應，抗炎效果明確。但激素藥物反應明顯，如眼壓升高甚至發生青光眼、影響傷口愈合等，有研究者認為連續使用2～4周激素即可誘發激素性青光眼[2]。隨著新型非甾類抗炎藥物的研發，其在眼科的應用日益普及，在抗炎、鎮痛、抗過敏等方面，吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、酮酪酸等都是有臨床眼用劑型以及相關研究報道。非甾類抗炎藥物已成為白內障圍手術期用藥的重要手段[3]。

非甾類抗炎藥物的作用機制是降低環氧化酶（cox）活性和減少腎上腺素合成，研究認為這是抑制白內障術后眼內炎癥的關鍵[4-5]，但其抗炎效果等同于低濃度的類固醇類激素，一直以來主要以聯合用藥、加強抗炎為主。溴芬酸鈉是新一代強效非甾類抗炎藥物，特異性抑制眼部炎癥主要的調節因子cox-2[6]，溴組分加強脂溶性，促進藥物分子在眼部組織中的穿透和分布。據報道，溴芬酸鈉作為白內障局部或者全身激素治療的聯合用藥，有明確的抗炎、防止黃斑水腫效果，并且減少了眼壓升高的風險[7]。鑒于其明確的抗炎效果，為進一步改善圍手術用藥，本文研究了術后單獨應用溴芬酸鈉對比傳統激素治療的術后效果，為白內障術后用藥提供臨床依據。

視力是白內障術后評估手術效果的主要指標。溴芬酸鈉組與對照組的術前視力與眼壓情況無統計學差異，為了排除手術技術與并發癥等對術后效果的影響，納入研究的均為無嚴重并發癥、人工晶體植入后囊的單眼年齡相關性白內障患者，術后用藥前眼部炎癥評分無統計學差異。溴芬酸鈉在人體內具有較長的半衰期，甚至有報道認為1次/d的用量即可達到療效[8]，本研究采用了說明書及FDA推薦的2次/d用量。兩組患者視力均在術后1周內有較大程度恢復，符合白內障術后視力恢復的一般情況[9]，在第2、4周復診時視力恢復情況無統計學差異。對照組在術后第1周時眼壓明顯高于溴芬酸鈉組，第2、4周兩組的眼壓差異縮小，雖然無統計學差異，但對照組眼壓值仍高于溴芬酸鈉組。白內障術后眼壓會低于術前，而激素的升眼壓效應一定程度延緩術后炎癥消除、角膜水腫恢復[10]，增加青光眼風險。本研究結果顯示，即使常規1周后替換了低效價激素，對眼壓升高的影響仍會持續，而使用溴芬酸鈉患者術后眼壓控制平穩，避免了激素對眼壓的負面影響，對術后需長期使用激素的患者尤為有意義。

溴芬酸鈉組在炎癥癥狀與體征指標上與對照組均無統計學差異，且變化趨勢一致，說明其在白內障術后的抗炎功效不啻于激素，術后患者對單用溴芬酸鈉也無明顯不耐受。還有研究發現溴芬酸鈉的炎癥清除速度更快[8]。在歐美，非甾類抗炎藥的適應證之一是術后鎮痛，相較而言，國內患者對這方面的關注較少，而會更重視術后視力的恢復，患者相應的主訴也相對較輕。而結合兩組術后視力恢復情況的比較，我們發現單獨應用溴芬酸鈉的患者術后恢復情況良好，與傳統激素抗炎治療的恢復情況接近。因此，本研究提示溴芬酸鈉可以一定程度上代替激素作為白內障術后的圍手術期抗炎用藥，在單純白內障手術、無明顯并發癥情況下可以作為術后單一抗炎藥物獨立應用。

激素另一不良反應是延遲傷口愈合與誘發二次感染，尤其對角膜上皮損傷明顯的患者。非甾類抗炎藥物在角膜嚴重損傷（潰瘍、浸潤等）情況下的應用也需謹慎。但既往關于溴芬酸鈉的研究中發現其2次/d聯合抗感染治療并不會延遲潰瘍角膜上皮的愈合[11]，用于白內障術后治療也未見引起嚴重上皮病變[12]。本研究患者均為臨床常規白內障手術病例，與對照組比較，溴芬酸鈉對角膜上皮的影響與激素無差異，從此方面看具有較好的安全性。且溴芬酸鈉具有滴眼次數少的優勢，能更大程度上減少制劑中防腐劑對眼表的損傷，對術后眼表環境的恢復更為有利；同時就患者而言，其用藥的依從性會更好。

綜上所述，本研究表明溴芬酸鈉用于白內障術后抗炎有效、安全，無明顯不耐受，能一定程度上代替激素作為圍手術期用藥。對術后遠期療效以及后發障發生率等的研究，還需進一步擴大樣本量隨訪研究，進一步完善對非甾類抗炎藥物溴芬酸鈉在眼科臨床應用的認識。

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Efficacy and safety of bromfenac sodium ophthalmic solution as anti-inflammatory agent after cataract phacoemusification

SHEN Ting，CHI Xinchang，ZHEN Qingqing，et al.
Department of Ophthalmology，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou 310014,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of 0.1%bromfenac sodium ophthalmic solution as anti-inflammatory agent after cataract phacoemusification. Methods Sixty four patientswith aged related cataract(64 eyes) receiving phacoemulsification were enrolled,and randomized to receive 0.1%bromfenac sodium solution twice daily(bromfenac group,32eyes)or glucocorticoid 4 times daily(control group,32 eyes)for one month.The visual acurity,intraocular pressure,postoperative inflammation scores and safety were recorded and compared between two groups. Results There was no significant difference in the recovery of visual acurity,evaluation scores of postoperative inflammation and safety between two groups.Intraocular pressure at week1 after surgery was lower in bromfenac sodium group than that in control group(P＜0.05). Conclusion Bromfenac sodium is effective and safe as the only anti-inflammatory drug after cataract phacoemusification,and it may displace glucocorticoids perioperativly.

Bromfenac Sodium Glucocorticoids Non-Steroidal Anti-inflammatory drugs Cataract

2015-02-09）

（本文編輯：田云鵬）

310014 杭州，浙江省人民醫院眼科