胃食管反流病處置實踐中的心身因素

孟廣菊 陳勝良

針對胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的臨床處置目標包括:(1)預防反流物對食管以及食管外(如咽部，甚至上呼吸道)黏膜的損傷，包括防治黏膜損傷的并發癥(如Barrett食管、食管潰瘍、狹窄等);(2)緩解食管以及食管外的高敏感癥狀?，F階段GERD的處置實踐主要依賴兩類策略:(1)抗胃分泌藥物，如質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)等，主要目的是降低胃反流物(包括胃酸、胃蛋白酶以及膽汁酸等有害化學物)的損傷作用;(2)抗胃食管反流的藥物以及介入手段。所有這些處置策略對于食管黏膜損傷的療效較為顯著，但在緩解和控制食管敏感的癥狀方面，仍有較大改進空間。換言之，改善臨床癥狀對于相當一部分GERD患者來說，仍然是一項艱巨的挑戰。越來越多的證據顯示，食管高敏感癥狀主要與食管感受反流物和機械刺激的感覺神經功能易化有關。這些功能易化，主要依賴兩類機制:(1)感覺神經末梢的有關受體易化。這些受體包括Capsesin的TRVP1、ATP的受體P2X、腺苷的受體A1和A2a以及5-HT的受體5-HT3r，這些受體的敏感性可能受局部炎癥狀態下神經遞質(如5-HT)、肽類激素以及炎癥介質的低濃度持續升高有關;(2)與高級中樞(如大腦邊緣系統皮層)功能易化，從而易化外周感覺神經以及減弱中腦-脊髓下行疼痛抑制性調控機制有關。后者直接與患者的情緒，或者說精神心理應激反應有關。GERD診治的臨床實踐中也常常遇到GERD患者合并精神心理表現，特別是在那些食管敏感癥狀難以消除的所謂難治性GERD(雙倍劑量的PPI，連續治療12周，仍未獲得理想療效的)患者中尤為多見。然而，這種“共病表現”的患病率如何，精神心理因素對GERD患病或發作的影響程度有多大，心身因素與GERD不同臨床表現類型以及嚴重程度是否存在關聯，是否影響PPI等處置策略對GERD的療效等諸多問題尚未明確。本文結合本單位的臨床實踐以及文獻閱讀，向本刊讀者介紹精神心理因素與GERD患病以及療效相關的流行病學研究進展，以及處置GERD合并精神心理問題的臨床策略。

一、GERD合并精神和心理障礙的患病率

迄今為止，在GERD人群合并精神心理問題的流行病學研究方面尚缺乏大樣本的研究。綜合小樣本的研究結果，GERD合并焦慮抑郁、存在精神疾病或服用過精神類藥物病史者約為臨床表現者的16.7% ～31.5%［1-6］。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科牽頭的上海地區多中心(16家分布于市區和郊縣二、三級醫療機構)研究顯示(資料未發表)，消化?？聘骷夐T診首診的GERD患者中，以美國精神病學會的《精神障礙診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)第五版中精神和心 理 問 題 量 表 (PHQ-9 抑 郁 癥 篩 查 量 表 和 廣 泛 焦 慮 量 表GAD-7)調查，GERD 合并心理障礙的發病率為 26.87% ，其中，普通消化?？崎T診為 11.5% (153 /1 332)，消化專家門診為 33.7% (184 /548 )，高 級 專家 門診 為 67.3% (155 /230 )。這項多中心研究結果還顯示，GERD 患者癥狀少于 5 個者，精神心理障礙的合并情況為:普通消化?？崎T診 4.8% (38 /786)，消化科專家門診 4.6% (11 /245)和消化科高級專家門診 24.5% (22 /90);而≥5 個癥狀的 GERD 患者中合并精神心理狀況的情況為:普通消化?？崎T診 21.1% (115 /546 )，消化科專家門診 57.3% (173 /303)和消化科高級專家門診95% (133 /140)?？傊?，GERD 合并精神心理障礙的流行病學有以下幾個特點:(1)GERD 合并精神心理障礙的患病率可能因不同地域、民族、年齡、性別以及醫療機構(甚至門診級別)的不同而不同;(2)GERD 合并的心理障礙表現中，單純焦慮多于單純抑郁，單純合并抑郁的比例約等于雙向合并存在的比例;(3)GERD 合并精神心理障礙的狀況在癥狀重疊患者中更為常見。

二、精神心理或軀體化因素是否影響 GERD 患病以及疾病的發作

文獻閱讀總結顯示，精神心理障礙(包括有精神疾病病史、焦慮抑郁狀態以及有精神類藥物服用病史等)輕度增加GERD 患病以及 GERD 疾病發作的風險。然而，精神和心理因素對于疾病的臨床表現具有顯著的影響。具體表現在:(1)非糜爛性反流病患者合并經審核心理障礙的比例多于反流性食管炎;(2)精神和心理障礙合并存在，增加 GERD合并其他胃腸道癥狀(特別是腸易激綜合征)的風險;(3)合并精神和心理障礙表現顯著影響 GERD 患者的生活治療。

來自西班牙 Complutense 大學的一項隨訪 5 年隊列對照研究報道［1］，于 2004 ～ 2010 年期間，收集了兩個隊列(n =222 和 n = 754)，入組患者以問卷形式調查了體重、身高、GERD 癥狀以及心理障礙情況。于 5 年后，以同樣的方式對相同的內容進行隨訪。隊列 1 和隊列 2 的問卷反應率和隨訪年限分別為 83.3% ［(4.3 ± 0.7)年］以及 39.1% ［(5.6 ±0.3)年］。兩個隊列 GERD 患病的多因素病因權重及回歸分析結果顯示，精神和心理障礙表現也是 GERD 患病的獨立危險因素。在隊列 1 中軀體化評分致 GERD 患病風險度為校正后的 1.09(1.04 ～ 1.15)，隊列 2 為 2.88(1.04 ～ 8.02)。來自臺灣的一項病例對照研究［2］，從 2 604 例健康查體患者中，篩選出 806 例 GERD 和 176 例腸易激綜合征。所有患者接受反流疾病問卷、匹茲堡睡眠質量指數調查、臺灣抑郁問卷和 State-Trait焦慮評分量表調查。內鏡檢查食管炎嚴重程度判斷依照洛杉磯等級標準。腸易激綜合征的診斷參照功能性胃腸病的羅馬三標準。結果，在接受調查的人群中 727例受試者患有 GERD，97 例有腸易激綜合征，79 例同時被診斷患有 GERD 和腸易激綜合征。與單純腸易激綜合征患者相比，合并 腸 易 激 綜 合 征 患 者 的 GERD 癥 狀 更 嚴 重 (P ＜0.000 1)，同時更多具有頭痛、睡眠障礙等不適(P ＜ 0.05)。而且，與單純 GERD 患者相比，GERD 合并腸易激綜合征的患者組 有 較 多 低 血 壓 、低 腰 臀 比 以 及 高 密 度 脂 蛋 白 升 高(P ＜ 0.05)。文章指出，這些發現可能有助于 GERD 治療藥物的策略選擇。我國武漢協和醫院的一項研究［3］采用 Zung焦慮和抑郁自評量表以及 F-36 生活質量評分量表對照研究了 279 例就診的 GERD 患者 和 100 例 健 康志愿者。結果，與健康志愿者相比，非糜爛性反流病患者的焦慮評分為(48.27 ± 10.34)分，反流性食管炎組為(45.38 ± 10.27)分，健康志愿組為(34.70 ± 8.00)分。三者差異有統計學意義。抑郁評分顯示，非糜爛性反流病組為(37.61 ± 8.44)分，合并焦慮抑郁的 GERD 患者生活質量下降。

三、GERD 患者合并精神和心理因素是否影響 PPI 抑酸治療的療效

前文已述，胃酸對食管黏膜的損傷、刺激或感覺敏化是GERD 發病機制中至關重要的環節，各類關于 GERD 的診治指南(包括共識)均將應用 PPI 等藥物抑酸治療作為首選策略。關于 GERD 患者合并精神和心理障礙時，是否影響患者對抑酸治療的反應，文獻并不一致。有些文獻指出是否合并精神和心理問題對于 PPI治療反應率幾乎不具影響;而有的前瞻性研究結果提示，合并精神和心理障礙增加 PPI 缺乏治療反應的風險。以色列的一項前瞻性研究［4］，觀察了對 PPI治療不同反應的患者群，其中 A 組(111 例患者)對每天一次常規劑量的 PPI 有治療反應，B 組(78 例)對每天一次的常規量 PPI沒有治療反應，C 組(56 例)對每天兩次常規劑量的 PPI沒有治療反應。三組患者均接受人口學、臨床特征、羅馬Ⅲ腸易激綜合征診斷問卷、醫院焦慮抑郁量表、生活治療滿意量表以及胃腸道癥狀量表。研究結果顯示，245 例患者［59.3% 女，(52.0 ± 17.2)歲］均完成了量表調查，焦慮的患病率三 組 分 別 為 32% 、31% 和 34% ，抑 郁 分 別 為 30% 、31% 和 21% ，生活治療滿意率為 78% 、78% 和 63% ，C 組與A、B 兩組存在顯著差異。胃腸道癥狀評分為(11.1 ± 9.2)分、(14.1 ± 8.5)分和 (16.3 ± 10.4)分 (P = 0.002)。GCSI與焦慮抑郁的相關性分別是(r= 0.20，P = 0.002)，與生活質量滿意率的相關性是(r = - 0.2，P = 0.01)。研究結論，PPI的治療反應不受焦慮和抑郁影響，但焦慮和抑郁只是與癥狀類型復雜、程度嚴重以及生活質量的下降有關。

來自韓國的前瞻性研究納入 179 例 GERD 患者［5］，其中非糜爛性反流病患者 100 例，食管炎患者 79 例。調查了患者的人口學特征、GERD 癥狀特征、癥狀嚴重程度、焦慮抑郁狀態、睡眠治療、生活質量等量表問卷。PPI 治療反應評價標準:完全緩解癥狀≥80% 為徹底反應，治療反應滿意者≥50% ，部分滿 意 者 ＜ 50% ，完 全 缺 乏 反 應 者 為 癥 狀 不 改 善(0% )。179 例 患 者 中 不 同 治 療 反 應 者 分 別 為 41.3% ，30.2% ，18.4% 和 10.1% 。治療反應滿意者(反應徹底和滿意者之和)為 71.5% 。多因素回歸分析結果顯示體質指數＜ 23 kg/m2對于 PPI缺乏治療反應的 OR 2.20，95% CI 1.12 ～4.34，睡眠障礙的 OR 1.20，95% CI 1.05 ～ 1.35，精神心理障礙以及服用精神藥物病史的 OR 2.44，95% CI 1.23 ～ 4.85。非糜爛性反流病的 OR 3.30，95% CI 1.54 ～ 7.11。

精神心理因素對 GERD 非藥物治療手段(如各種抗反流手術或介入治療)療效的影響尚沒有足夠的文獻資料供參閱。在有創傷抗反流治療前是否需要精神和心理評估(甚或干預)，尚不能確定。

四、GERD 合并精神和心理問題的處置

綜合迄今關于 GERD 療效的文獻可以發現，以癥狀緩解為療效判斷標準，包括雙倍劑量的 PPI 對非糜爛性反流病的理想療效約 50% 。對于這些所謂的難治性 GERD，經進一步明確診斷，排除先天器質性病因，以及優化 PPI 治療方案以外，關注和處置 GERD 精神心理因素非常重要［7-8］。處置精神和心理因素是改善 PPI 抵抗 GERD 問題的必要補充。處置 GERD 合并精神心理問題(或因素)的策略包括:神經遞質(或受體)作用藥物(或稱中樞神經藥)的應用;精神心理問題的非藥物治療手段。

神經遞質藥物改善 GERD 療效的作用機制不祥。推測包括中樞神經作用以及外周神經作用［7-8］。根 據 神 經 遞 質的治療作用，文獻將治療 GERD 使用的這類藥物成為“疼痛調節劑”?？偨Y文獻報道，食管相關的內臟疼痛高敏感反應的神經調控通路改變包括大腦中樞神經敏化機制和外周神經(包括脊髓和迷走傳入神經)機制［7-8］。前者主要包括主觀情緒反應的中樞機構如:前額葉皮質、前 扣 帶 回 皮 質、島葉、杏仁核、海馬等，這些區域的興奮性增高，會抑制中腦的止痛核團(抑制脊髓下行疼痛反應通路)，外周神經機制中的脊髓感覺和反應通路的興奮性增高，以及迷走傳入神經抑制性調控內臟痛反應的作用減弱。選擇神經遞質藥物 (及疼痛調節劑)時，要兼顧中樞以及外周的作用。即選擇這些藥物的中樞止痛機制，以及降低外周神經傳入末梢上感覺受體的敏感性等機制。

文獻報道［9-11］，在非心源性胸痛患者中，三環類抗抑郁藥、曲 唑 酮 以 及 5-羥 色 胺 再 攝 取 抑 制 劑 (select serotonin reuptake inhibitor，SSRI)能 夠 降 低 食 管 疼 痛 感 受?！疤?痛 調節劑”使用的劑量不同于單純治精神疾病或情緒異常，為了兼顧迷走傳入以及脊髓神經通路對食管源性疼痛的綜合調控效應，一般選擇治療情感障礙推薦劑量的三分之一到二分之一。并且注意依據患者的個體化治療反應，調 整 用 藥 劑量。根據 GERD 相關癥狀的改善情況，以及精神和心理問題的權重以及療效，審慎決定療程和停藥策略。

相當比例的 患 者，其 GERD 癥狀與反流事件相關性較差。但當合并焦慮和癔癥時，癥狀與反流事件相關性顯著提高。這部分人群對精神心理的非藥物治療有較好的治療反應。大樣本的研究顯示，焦慮和抑郁加重 GERD 癥狀，且與PPI 治療反應不佳有關［6，9］。

總結本文的要點如下:(1)GERD 合并精神和心理問題的比例較高，非糜爛性反流病患者中“共病患者”多于食管炎患 者。(2 )精 神 和 心 理 因 素 可 能 與 癥 狀 重 疊 (特 別 是GERD 合并腸易激綜合征)有關。心身因素加重 GERD 的癥狀，降低 GERD 患者的生活質量。(3)精神和心理障礙或許增加對 PPI 治療缺乏反應的患者比例。(4)以抑酸治療為主的“傳統”治療策略，針對癥狀療效的反應率僅約 50% ，對于“難治性 GERD”關注患者的心身因素是非常必要的。(5 )GERD 合并 精 神 心 理 問 題 的 處 置 策 略 包 括 神 經 遞 質 藥 物(“疼痛調節藥物”)和精神心理的非藥物治療。神經遞質藥物的選擇需綜合其中樞和外周神經作用機制，一般推薦精神?？茟脛┝康娜种换蚨种?。GERD 癥狀與反流事件相關性差的患者，合并精神心理因素時這種相關性會提高，精神心理非藥物治療或許能夠改善 GERD 癥狀的療效。(6)精神心理因素是否影響有創抗反流治療的療效尚無足夠的文獻證據供參考。

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