瘢痕疙瘩浸潤性生長機制的研究進展

陳亞紅 綜 述 武曉莉 審校

瘢痕疙瘩浸潤性生長機制的研究進展

陳亞紅 綜 述 武曉莉 審校

瘢痕疙瘩（Keloid）自發或繼發于皮膚損傷，以細胞外基質（尤其是膠原）的異常沉積為特征，是人類特有的病理現象。瘢痕疙瘩具有超過原始損傷邊界，向周圍正常組織浸潤性生長的特性，單純的注射、手術切除、激光或放射等治療后均易復發，被認為是一種皮膚的“良性腫瘤”。我們就近幾年來瘢痕疙瘩浸潤性生長機制的研究進展進行綜述。

瘢痕疙瘩浸潤性生長干細胞炎癥微環境

瘢痕疙瘩是自發或繼發于皮膚損傷，以膠原過度沉積于真皮和皮下組織為特征的過度纖維化疾病，是人類特有的病理現象。組織學上，瘢痕疙瘩以成纖維細胞早期過度增殖和繼發的細胞外基質（尤其是膠原）異常沉積為特征；臨床表現為浸潤性生長的、充血的、高出正常皮膚且質硬的包塊，伴有不同程度的痛、癢癥狀，可伴有色素沉著，好發于胸骨區、肩背部、下頜部及耳部等，多見于有色人種。

瘢痕疙瘩生長方式呈浸潤性，生長過程中逐漸向周圍正常皮膚蔓延，并將其轉變為瘢痕疙瘩病灶組織[1]。目前雖然有多種治療手段，但瘢痕疙瘩經過各種單一治療后都易復發，且復發范圍可超過原病變范圍[2]，這種類似于腫瘤的特性導致瘢痕疙瘩的生長難以控制[1]。事實上，大量文獻報道瘢痕疙瘩成纖維細胞表達多種腫瘤相關因子，所以存在瘢痕疙瘩的腫瘤源性學說。腫瘤的浸潤性生長可能是腫瘤干細胞增殖和微環境變化共同導致，這也為揭示瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制提供了線索。我們將主要從干細胞和微環境的角度，探討瘢痕疙瘩浸潤性生長的發生機制。

與腫瘤類似，瘢痕疙瘩持續浸潤性生長、侵犯正常皮膚、易于耐藥和復發，因而瘢痕疙瘩可能和腫瘤具有相似的發病機制[3]。近年來，腫瘤發生機制研究的一大進展是腫瘤干細胞的發現[4]。腫瘤干細胞（Tumor stem cell，TSC）可以由正常組織干細胞突變而成[5]，具有強大的自我更新（Self-renewal）能力、高致瘤性（High tumorigenicity）、多向分化潛能（Multilineage differentiation），還表達多種干細胞標志物，如膜表面蛋白CD117、CD133和CD34，細胞骨架蛋白（如Nestin），以及一些與自我更新相關的轉錄因子（如Nanog和Oct-4等）[6]。

基于瘢痕疙瘩浸潤性生長的特性，故存在瘢痕疙瘩腫瘤源性學說[7]。Moon等[8]采用貼壁培養法從瘢痕疙瘩組織中分離出了間充質樣干細胞；而Bakry等[9]發現與正常瘢痕組織相比，瘢痕疙瘩組織中CD34和c-KIT均高表達，且在瘢痕疙瘩邊緣皮膚細胞中的表達上調，與瘢痕疙瘩中央部細胞的表達相比，差異具有統計學意義，認為造血干細胞可能與瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制有關；此外，lqbal等[10]發現瘢痕疙瘩中異常的纖維母細胞高表達CD34和CD45等，認為異常的纖維母細胞是來源于間充質干細胞和造血干細胞的雜合體；Zhang等[11]采用單細胞克隆法從瘢痕疙瘩組織中分離出了腫瘤樣干細胞，并認為炎癥因子促進了正常皮膚干細胞轉化為瘢痕疙瘩干細胞。

瘢痕疙瘩成纖維細胞存在癌基因過度表達、抑癌基因突變失活、多種生長因子表達及信號通路的異常等，如Satish等[12]報道一些腫瘤相關基因在瘢痕疙瘩成纖維細胞中有特異性表達。而近年研究發現，與凋亡相關的基因，包括促細胞增殖基因如C.myc、ras相關基因，促細胞存活基因如Bcl-2，抑制細胞生長的基因如p53基因，促細胞死亡基因如BaX／Bcl-X等，均在瘢痕疙瘩成纖維細胞中表達異常，且在瘢痕疙瘩邊緣部和中央部成纖維細胞中的表達差異顯著[13-14]。5-氟尿嘧啶（5-FU）可以抑制DNA的合成，從而抑制細胞的增殖，是臨床常用的化療藥物。臨床研究發現，使用低濃度化療藥物5-FU注射，以及使用糖皮質激素和低濃度5-FU聯合注射，對瘢痕疙瘩患者進行長期治療，可以提高患者的治愈率[15-16]，進一步說明瘢痕疙瘩發病機制與腫瘤發病機制具有相似之處，可以采用治療腫瘤的相關策略來治療瘢痕疙瘩。

基于瘢痕疙瘩腫瘤源性學說與腫瘤干細胞的性質，根據大量的文獻報道，我們從瘢痕疙瘩干細胞和瘢痕疙瘩細胞微環境兩方面，對瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制進行闡述。

1 干細胞與浸潤性生長

瘢痕疙瘩浸潤性生長機制可能和腫瘤生長機制具有相似性[3]；近年研究發現，腫瘤的生長機制和腫瘤干細胞特性密切相關[4]，由此可知瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制可能與瘢痕疙瘩干細胞特性密切相關。腫瘤干細胞與浸潤性生長的關系可包括兩個層面：上皮間質轉化和腫瘤轉移干細胞。

1.1 上皮間質轉化

腫瘤干細胞的上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認為是腫瘤干細胞獲得浸潤和轉移的分子基礎，腫瘤干細胞可以通過EMT獲得轉移能力[17]，是腫瘤浸潤性生長的必要程序[18]。其主要特征為細胞黏附分子表達下調，細胞中以角蛋白為主的骨架轉化為波形蛋白為主的骨架及細胞形態上具有間充質細胞形態的特性。此外，EMT的過程與TSC的調控密切相關，介導EMT的各種因素，包括肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt/β-catenin、Notch及Hedgehog信號通路等，均與干細胞的調控相關聯[19-20]。

腫瘤干細胞被認為來源于已分化細胞。Mani等[18]研究表明，EMT過程可誘導某些分化的腫瘤細胞形成腫瘤干細胞樣特征，通過獲得間質的某些特性，如細胞黏附性丟失、運動增強，細胞獲得更強遷移和侵襲的能力，從而促進腫瘤的浸潤侵襲和轉移。EMT不僅賦予細胞浸潤和侵襲特性，還可使腫瘤細胞獲得自我更新能力而具有干細胞特性，從而促進干細胞的產生[21]。

1.2 腫瘤轉移干細胞

Brabletz等[22]提出，腫瘤干細胞可以分為兩類：腫瘤固定干細胞和腫瘤轉移干細胞。其中，腫瘤轉移干細胞是與腫瘤浸潤轉移相關的腫瘤干細胞亞群細胞，介導浸潤轉移是其重要特征。Brabletz在人大腸癌的研究中，將位于腫瘤邊緣、具有干細胞特性，且通過EMT而獲得轉移能力的腫瘤細胞定義為腫瘤轉移干細胞。腫瘤轉移干細胞的存在得到認同，但其存在與否和具體作用機制還需進一步的研究探索。

2 微環境與浸潤性生長

瘢痕疙瘩與腫瘤具有許多相似之處。瘢痕疙瘩干細胞和微環境之間相互作用可能共同促進瘢痕疙瘩的發生發展。Qu等[3]認為，瘢痕疙瘩患者的皮膚內可能構成一種病態的微環境，能夠誘導正常的皮膚干細胞（NDSCs）轉變為瘢痕疙瘩干細胞。Zhang等[11]移植瘢痕疙瘩來源的干細胞（KPC）到免疫缺陷小鼠，發現這些細胞能增殖和分化成瘢痕樣結締組織并表達Ⅰ型膠原，但仍不能在動物體內模擬產生瘢痕疙瘩，這表明瘢痕疙瘩細胞，甚至瘢痕疙瘩干細胞，均不能夠在缺乏有利的微環境中增殖生存。而瘢痕疙瘩患者體內可能存在病理的微環境，可概括為慢性炎癥反應和低氧環境。

2.1 慢性炎癥反應

慢性炎癥是構成瘢痕疙瘩微環境的重要組分。瘢痕疙瘩作為一種成纖維細胞異常增殖性疾病[23]，組織學表現為高密度間充質細胞、豐富的細胞外基質、大量的炎癥細胞（包括肥大細胞及淋巴細胞）和豐富的細胞因子（特別是TGF-β1和IL-6）[24]。臨床上伴有疼痛、瘙癢、灼熱感和高度血管化。在治療上，糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制作用，單獨應用糖皮質激素注射治療瘢痕疙瘩有效率達50%～100%[25]，提示慢性炎癥過程參與了瘢痕疙瘩的發生與發展。

長期慢性炎癥中產生大量細胞因子，而促纖維化的代表性細胞因子（如：轉化生長因子-β、血小板衍化生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子及白細胞介素家族的一些成員等[26-28]）在瘢痕疙瘩邊緣部的分布高于中央部，且差異顯著，提示這些因子與瘢痕疙瘩的浸潤性生長有關。一旦瘢痕疙瘩形成之后，局部則釋放大量的炎性因子，如TGF-β1，IL-6等。Fong等[29]指出，在細胞因子被改變的微環境中，瘢痕疙瘩細胞以一種良性腫瘤干細胞樣表型驅使不受調控的細胞增殖。IL-10是一種抗炎癥、抗纖維化以及在胚胎期誘導無瘢痕創傷愈合的重要因子，Kieran等[30]發現基因敲除IL-10小鼠的傷口炎癥加重，瘢痕組織學表現較差；而基因敲除IL-10小鼠的傷口應用重組人IL-10處理后，炎癥減弱，瘢痕組織學表現較好。Shaker等[31]發現，成纖維細胞可以產生調節肥大細胞存活、分化的細胞因子，而肥大細胞被證明影響成纖維細胞的生化特性，從而導致組織異常纖維化。根據文獻報道，毛囊炎、張力及膠原蛋白是造成局部慢性炎癥反應的重要原因，構成瘢痕疙瘩病理性微環境。

毛囊炎及皮脂阻塞：自發性瘢痕疙瘩大都發生在機體毛囊較豐富的部位。蔡景龍[32]對瘢痕疙瘩患者發病原因進行調查，統計顯示由毛囊炎引起的瘢痕疙瘩占47.3%，可見毛囊炎是誘發瘢痕疙瘩的重要病因。姜篤銀等[33]應用HE和過碘酸262氨銀試劑（PASM）染色，觀察瘢痕疙瘩皮膚附件（Skin appendages，SAs）的形態，發現瘢痕疙瘩邊緣部表皮增厚，在SAs周圍有炎性免疫細胞（單核-巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞等）密集浸潤，以毛囊-皮脂腺部位明顯，出現毛囊-皮脂腺周圍袖套樣炎性反應、組織水腫、毛干與毛囊內鞘分離脫落，在破壞的SAs周圍可見游離的立方上皮細胞和成纖維細胞樣變，SAs數量開始減少；而瘢痕疙瘩中央部表皮顯著變薄，角化層增厚，乳頭、皮釘和毛囊-皮脂腺消失，連續的基底膜變??；組織中浸潤的炎性免疫細胞減少，偶見瘢痕與皮下組織交界部殘存汗腺結構，這正與瘢痕疙瘩的臨床表現相呼應。臨床上瘢痕疙瘩中央部成熟白軟，而周圍部隆起、紅腫、質硬，炎癥反應顯著。Huang等[34]研究發現，皮脂不僅是皮膚重要的組成部分，還積極參與促進瘢痕疙瘩進展的慢性炎癥過程，而且這種現象在瘢痕疙瘩邊緣部表現更為明顯。

張力變化：瘢痕疙瘩常發生于皮膚張力較大的部位，如胸骨區、肩背部及雙耳等，因此認為瘢痕疙瘩的發生與損傷部位受到較大的張力刺激有關。Ogawa等[35]利用有限元分析瘢痕疙瘩的機械力，發現在瘢痕疙瘩邊緣部張力較大，而中央部張力較小。在周期性拉伸的皮膚中，生長因子和神經肽的表達顯著高于持續性拉伸皮膚中的表達。機械張力嚴重影響細胞的生物行為，并導致瘢痕疙瘩形成。Ogawa[36]臨床觀察發現不同部位的瘢痕疙瘩形狀不同，胸部瘢痕疙瘩呈“蟹爪”狀浸潤生長，而肩背部瘢痕以“蝴蝶”狀或“啞鈴”狀延伸，提出瘢痕疙瘩的浸潤生長方向與皮膚拉伸的方向一致，瘢痕疙瘩周圍皮膚硬度與其周圍皮膚張力密切相關。

神經源性炎癥反應是感覺神經元釋放神經肽引起血管擴張、血漿蛋白外滲和神經性高敏的反應。當皮膚受到牽拉刺激或皮膚張力較大時，機械敏感性感受器的無髓鞘神經纖維（C類纖維和Aδ類纖維）將會發生沖動傳導、局部軸突反射，逆向感覺神經受到刺激后釋放血管舒張因子（如P物質和降鈣素基因相關肽），進而導致神經源性炎癥。這些血管舒張因子還可以上調生長因子（如TGF-β和NGF）在各種真皮細胞中的表達。神經源性炎癥和TGF-β激活成纖維細胞和膠原蛋白在真皮中的異常聚集，促進瘢痕疙瘩的浸潤生長[37]。

膠原蛋白沉積：膠原蛋白是一種參與許多基本細胞程序（如細胞分化、增殖和遷移）的細胞外基質組分。膠原蛋白的異常聚集、炎癥細胞浸潤導致正常的細胞屏障消失。Hahn等[37]研究發現，即使低密度培養正常皮膚的角質形成細胞，角質形成細胞之間仍然保持緊密連接，而培養瘢痕疙瘩中的角質形成細胞，細胞排列分散。體外檢測兩組細胞的遷移能力，發現瘢痕疙瘩中角質形成細胞的遷移能力顯著高于正常皮膚角質形成細胞的遷移能力。白介素-1（IL-1）可促進成纖維細胞增殖，增加成纖維細胞前膠原mRNA的合成，細胞合成膠原蛋白增加。高振等[38]發現，IL-1通過促炎癥反應、促進膠原蛋白合成等機制在瘢痕形成和纖維化中起重要作用，阻斷IL-1生物學作用能夠抑制纖維化與瘢痕的形成。DDR（Discoidin domain receptors，盤狀結構域受體）屬于酪氨酸激酶受體超家族，是一類膠原蛋白結合受體，與膠原蛋白結合后表現出延遲且持續的磷酸化[39]。研究發現DDR2與過量的膠原蛋白結合時，會促進細胞遷移。

皮脂、張力及膠原蛋白通過炎癥細胞、細胞因子、信號傳導等，導致細胞信號傳導級聯反應，炎癥反應不能被終止，進一步促進瘢痕疙瘩的浸潤性生長[31]。

2.2 低氧環境

低氧微環境可以促進瘢痕疙瘩的浸潤性生長。瘢痕疙瘩發生在局部損傷相對缺氧的狀態下，局部低氧誘導因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達升高，抑制HIF-1的表達，導致瘢痕疙瘩的浸潤性生長[40]。Zhang等[41]研究表明，在缺氧條件下，肥大細胞與成纖維細胞以細胞間直接接觸相互作用，可使HIF-1α和VEGF表達升高，而HIF-1α對慢性炎癥反應中纖維形成具有上調作用。Syed等[42]使用mTOR激酶抑制劑，可抑制HIF-1α的表達，抑制瘢痕疙瘩細胞的增殖、遷徙和侵入。Zhang等[43]發現，在局部低氧環境下，骨膜蛋白及HIF-1表達增加，并且骨膜蛋白的增加受HIF-1的調控，通過hrRNA抑制骨膜蛋白的表達可降低低氧刺激瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，膠原合成、遷移和侵襲。低氧與正常氧濃度條件下培養瘢痕疙瘩成纖維細胞，且在培養基中加入臍靜脈內皮細胞共培養，發現低氧組VEGF-1、血管生成素-1（Angiogenin，Ang-1）和骨膜蛋白表達顯著增加，成纖維細胞的遷移、侵襲力增強，提示低氧微環境中，通過誘導血管生成，可促進瘢痕疙瘩浸潤性生長[44]。

此外，Ogawa[45]在臨床中發現，高血壓患者術后局部易出現瘢痕疙瘩，而控制血壓后，患者瘢痕疙瘩臨床癥狀改善。透明質酸對細胞外基質具有重塑作用，Sidgwick等[46]發現，瘢痕疙瘩周圍透明質酸的表達下降，且半衰期縮短，導致瘢痕疙瘩邊緣部細胞外基質異常沉積。近年來研究發現，生長分化因子-9（GDF-9）在瘢痕疙瘩邊緣部的表達高于中央部[2]。GDF-9作為一種卵母細胞生長因子，屬于轉化生長因子-l3（TGF-l3）超家族的骨形態發生蛋白（BMPs）家族成員之一，與BMP-15高度同源，與某些腫瘤的發生和進展有關[47-48]，可見GDF-9亦可能與瘢痕疙瘩的浸潤性生長有關[2]。

瘢痕疙瘩干細胞與微環境之間形成密切的網絡聯系，共同促使瘢痕疙瘩向周圍正常皮膚浸潤。目前，隨著分子生物學、遺傳生物學和細胞生物學的發展，使得我們對于瘢痕疙瘩浸潤性生長的發病機制有了較深刻的理解，但尚無定論。對于瘢痕疙瘩發病過程中多條信號通路及重要分子功能的深入研究，將進一步揭示瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制，為瘢痕疙瘩的臨床治療提供新的思路和方向。

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Research Advance in Mechanism of Keloids'Invasive Growth

CHEN Yahong,WU Xiaoli.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:WU Xiaoli(E-mail:wuxiaoli528@126.com).

Keloid is characterised by an abnormal deposition of extracellular matrix components(collagen in particular) unique to human being,which is usually triggered by skin trauma.It.Keloid is similar to benign tumor in its biological behaviors such as aggressive growth beyond the original boundary of skin injury and invasion into normal tissue.Keloid rarely regresses,recurs at a high rate after therapies such as surgical excision,intralesional steroid injection,chemotherapy and radiotherapy.In this paper,the updated findings of molecular of keloids'invasive growth were reviewed.

Keloid;Invasive growth;Stem cell;Inflammation;Microenvironment

R619+.6

B

1673－0364（2015）05－0335－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.013

2015年4月12日；

2015年4月25日）

200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

武曉莉（E-mail：wuxiaoli528@126.com）。