血管內皮生長因子與抑郁癥關系的臨床研究進展

張慶玉 王訓強 樓忠澤 季蘊辛 阮列敏

●綜 述

血管內皮生長因子與抑郁癥關系的臨床研究進展

張慶玉 王訓強 樓忠澤 季蘊辛 阮列敏

抑郁癥是精神障礙中常見的一種疾病，其終生患病率約10%，自殺率高達15%。神經營養假說認為，腦內神經營養因子的不足會對神經系統的結構或功能造成影響。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的神經營養因子，相對分子量34～45kDa，主要由神經細胞、神經膠質細胞及炎癥細胞產生，具有促進神經細胞生長、保護神經細胞、增強突觸可塑性等作用，并有望成為治療抑郁癥的新分子靶點。低氧、運動、抗抑郁藥可誘導其表達增加，而年齡增長、慢性應激則使其表達降低[1]。目前已發現，VEGF是抑郁小鼠發病機制中的關鍵因子，但臨床上VEGF與抑郁癥相關性的研究未取得一致性結果，本文將對目前VEGF與抑郁癥關系的臨床研究進展作一綜述。

1 VEGF表達水平與抑郁癥

筆者對近年來有關抑郁癥患者體內VEGF表達水平的臨床研究進行比較后發現，VEGF呈現增高、不變、降低3種可能。Galecki等[2]對268例抑郁癥患者和200例健康對照者檢測血清VEGF后發現，患者體內VEGF水平明顯高于對照組；Berent等[3]研究同樣發現，抑郁癥患者體內VEGF水平明顯高于非抑郁人群；其他研究均發現抑郁癥患者體內VEGF表達水平顯著增高[4-6]。然而，一項40例重度抑郁患者的研究顯示，抑郁癥患者與正常對照組間VEGF水平無統計學差異，但該研究也顯示，隨著抑郁嚴重程度的增加，VEGF水平有降低趨勢[7]；另一項對58例有自殺意念、行為的抑郁癥患者的研究發現，此類患者體內VEGF水平反而明顯降低，且與自殺意念的強烈程度呈明顯負相關[8]。

盡管關于VEGF表達水平的研究結果存在差異，但筆者認為上述差異是可以解釋的。首先，檢測對象（蛋白或mRNA）以及檢測對象來源（血清或血漿）不一致；其次，上述研究對象來自不同的種族，有學者認為不同種族間存在蛋白表達的差異性并能影響實驗結果[9]；第三，上述研究對象的疾病狀態存在一定差異性，例如有些研究中患者伴有明顯的焦慮情緒或精神病癥狀，這些癥狀可能會對研究目標造成干擾。近期有學者提出，VEGF可能和精神病癥狀存在一定相關性，他們對15例精神分裂癥患者給予為期12周的藥物治療后發現，患者癥狀的改善和VEGF水平的變化存在明顯相關，并因此推測VEGF有望成為評估精神分裂癥愈后的生物標記物[10]，此外，也有學者發現VEGF和焦慮情緒之間存在一定關系，他們對209例健康成年人血清的44種細胞因子檢測后發現，伴有焦慮或抑郁情緒的成年人VEGF表達水平明顯下降[11]。

神經生物學研究表明，神經元具有再生功能，成體神經干細胞能夠不斷通過自我更新，對損傷的神經元進行修復，并能分化為各種類型的神經細胞，如神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞等，多種神經營養因子參與了神經元的修復過程。因此，有學者猜測VEGF的高表達可能代表了受到損傷的海馬神經元正在進行有效的自我修復，而低水平的VEGF可能預示著神經元再生能力較弱，機體不能有效的應對目前的疾病狀態[9]，如Kotan等[7]發現疾病嚴重程度與VEGF水平呈負相關，即重度抑郁患者體內VEGF水平明顯低于中度或輕度患者。也有學者對30例重度抑郁癥患者進行為期12周的度洛西汀治療后發現，第6周時部分患者癥狀明顯改善，同時伴有VEGF表達水平的提高，而另外部分存在藥物抵抗（治療無效）的患者體內VEGF表達量始終低于治療初時水平[12]。

2 VEGF的基因多態性與抑郁癥

人類VEGF基因位于6號染色體短臂2區1帶3亞帶（6p21.3），由8個外顯子和7個內含子組成，至少存在25個基因多態性，這些位點的多態性可能和多種疾病有關，如肌萎縮性脊髓側索硬化癥、阿爾茨海默

日本的研究人員對本國154例抑郁癥患者基因檢測后發現，位于啟動子區的2578C/A多態性與正常人群間不存在差異性[16]；但另外一項研究顯示，2578C/A多態性可能與治療過程中的藥物抵抗有關，該研究的對象為119例藥物抵抗以及98例藥物治療有效的芬蘭籍患者，發現存在藥物抵抗的這部分患者基因型多為CC[17]。以上研究說明2578C/A多態性在人群分布上可能無差異，但該點的特定基因型可能和抑郁癥的某項特征相關。如近年來有研究提示某些位點的基因多態性還可能和蛋白的表達量之間存在一定關聯。Galecki等[2]針對268例波蘭人的研究發現，在位點936C/T處，TT基因型患者VEGF表達明顯降低，而另外一項來自巴林的研究結果卻與此相反，他們檢測519例健康成年人該位點的基因型，發現等位基因T與VEGF的高表達有關[18]。

關于同一位點出現相反的實驗結果，筆者認為種族的差異性可能是造成結果不同的原因之一。有兩項針對白種人的研究結果顯示，位點1416T/A以及位點405G/C的多態性均與正常人存在明顯差異，前者的基因型AA以及后者的基因型CC為抑郁癥發病的危險因素[2，19]，而臺灣的研究者檢測了351例亞洲人的7個位點（包括上述2個位點），卻沒有發現這些位點多態性與抑郁癥之間存在關聯[20]；其次，VEGF表達水平可能受多個位點的調控，目前研究發現至少有3個位點（405G/G、271A/A、T-936）與VEGF的高表達有關[16]；另外，VEGF的表達要經過轉錄、翻譯等過程，其中有很多因子參與，如IL-1、IL-6、TNF-α等[21]，這些因子的變化可能會影響目標蛋白的表達。因此，未來多中心、多種族、大人群的研究對確定VEGF基因多態性與抑郁癥的關系顯得尤為重要。

3 VEGF與抗抑郁治療

基礎研究表明，抗抑郁藥能有效緩解小鼠的抑郁癥狀，并能促使VEGF表達水平增加[22-24]。目前一些臨床研究提示，VEGF與抗抑郁治療之間可能存在一定相關性。有研究發現，抑郁癥患者經藥物治療后，治療有效組VEGF水平明顯提高，而無效組VEGF水平明顯降低[12]；Minelli等[25]對19例藥物抵抗患者接受電休克治療（ECT），結果發現ECT結束1個月后的VEGF水平比治療初明顯提高，且VEGF水平的增加量與療效相關，這是首次探討ECT與VEGF關系的臨床研究；國內張敏玲等[26]的研究發現，難治性抑郁癥患者經過病、Ⅱ型糖尿病等[13-15]。 ECT治療后VEGF水平較前提高，但差異無統計學意義。因此，有學者推測，VEGF將可能成為預測及評估治療效果的重要指標[4]。

但也有一些研究并沒有發現兩者存在關系，如Iga等[16]對32例抑郁癥患者進行為期8周的帕羅西汀治療，前后VEGF mRNA的變化沒有差異性。筆者認為，臨床研究對象遠比動物模型復雜，這可能是造成臨床與基礎研究結果不一致的重要原因。Kahl等[27]就曾報道VEGF水平在1d中的濃度變化存在差異，這提示外周血的VEGF水平可能存在節律變化；血清或血漿的VEGF蛋白/mRNA能否真正代表腦內的水平尚有待商榷；此外，有研究證實性別、BMI、運動及聯合用藥也可能會影響VEGF表達[5，28]；Done等[29]研究中，部分患者在服用抗抑郁藥物的同時也在服用其他藥物，這些藥物是否對實驗結果造成干擾尚有待驗證。所以，面對臨床研究對象的復雜性，未來的研究應做到盡可能的細化，比如將首次發作與復發、首次發作的年齡、復發的次數、抑郁嚴重程度、是否服用過抗抑郁藥、是否服用過其他抗精神病要、是否有自殺行為或意念、家族史等特征分開研究。

4 結語和研究展望

綜上所述，臨床結果提示VEGF與抑郁癥存在一定相關性，關于VEGF與抑郁癥的研究仍具有潛在的現實意義。鑒于臨床研究的復雜性，這就需要研究者將來以更統一、更細化的標準及更大的樣本量去探究抑郁癥與VEGF的關系。VEGF作為一種重要的神經營養因子，是對神經營養假說的重要補充，為闡明抑郁癥發病機制提供了更加開闊的視角，隨著對其研究的不斷深入，未來可能成為治療抑郁癥的新的分子靶點。

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2014-11-19）

（本文編輯：嚴瑋雯）

浙江省醫藥衛生一般研究項目（2011KYB098）

315000 寧波大學醫學院（張慶玉、王訓強）；寧波市第一醫院心身科（樓忠澤、季蘊辛、阮列敏）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com