臨床藥師參與一例膝關節感染患者的治療實踐

張宏偉 ，陳 菲(聊城市人民醫院藥學部，山東 聊城 252000)

關節感染是指病原菌侵入關節造成的感染，其一直是伴隨人類的險惡而頑固的疾病，是困擾當今的骨科與感染科的難題?，F針對1 例左膝前交叉韌帶重建術后關節感染的病例進行分析，以期更好地理解關節感染及其治療方案，為今后臨床藥師開展相關疾病的藥學服務提供參考。

1 病例資料

男性患者，18 歲，身高190 cm，體質量70 kg，非專業運動員。主因“左膝前交叉韌帶重建術后發熱10 d”就診，患者因6 個月前打籃球導致左膝受傷，診斷為左膝前交叉韌帶斷裂，16 d 前關節鏡下行左膝前交叉韌帶自體腘繩肌腱重建術，10 d前無明顯誘因出現發熱，體溫最高為38 ℃，發熱以下午、夜間為著，無膝關節疼痛，無咳嗽、咽痛。在當地醫院使用抗菌藥物對癥治療，效果不佳，以“左膝前交叉韌帶重建術后發熱待查”于2014 年8 月31 日收入運動醫學病房。否認既往史、家族史及藥品不良反應史。體格檢查:左膝可見4 處手術切口，無紅腫、滲出，愈合良好，未拆線;活動度0 ～90 度，膝前軟組織腫脹，皮溫較健側高，左小腿脛前可及可凹陷性水腫，左下肢皮膚感覺正常存在，左足背脛后動脈搏動有力。輔助檢查(2014 年8 月30 日):血常規+ 血沉檢查示:白細胞計數(WBC)為8.31 ×109/L，中性粒細胞百分比(N%)為73%，紅細胞沉降率(ESR)為40 mm/h，C 反應蛋白(CRP)為118 mg/L;關節液檢查:WBC 為20 ～30 個/HP，紅細胞(RBC)滿視野。入院后第1 日(8 月31 日)經驗性給予頭孢曲松2 g、1 日2 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)及萬古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)靜脈滴注。第2 日(9 月1 日)在腰麻下行關節鏡探查、病灶清理、滑膜切除術，術后診斷為:左膝關節韌帶重建術后發熱、左膝關節感染，術后繼續頭孢曲松及萬古霉素抗感染治療。第4 日(9 月3 日)患者丙氨酸轉氨酶(ALT)為16 U/L，肌酐(Cr)為63 μmol/L。第6 日(9 月5 日)患者屈腿運動時發熱，體溫最高37.5 ℃。第7 日(9 月6 日)關節液培養及藥物敏感性試驗(術中送檢)結果示:表皮葡萄球菌，對米諾環素、阿奇霉素、萬古霉素、利福平、環丙沙星、紅霉素、復方磺胺甲惡唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，對氨芐西林耐藥。第10 日(9 月9 日)患者體溫37.3 ℃，暫停關節活動，臨床藥師會診，根據9 月6 日的關節液培養、藥物敏感性試驗結果及藥品說明書，建議萬古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次改為1 g、每12 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液250 ml)靜脈滴注，每次至少靜脈滴注60 min;停用頭孢曲松鈉，改為頭孢他啶2 g、每12 h 給藥1 次(溶劑為氯化鈉注射液100 ml)靜脈滴注，醫師采納建議。第12 日(9 月11 日)患 者 體 溫37.6 ℃，WBC 為6.51 × 109/L，N% 為62.1%，血小板計數(PLT)為190 ×109/L，ESR 為28 mm/h，CRP 為31 mg/L。因患者體溫仍高于正常，再次請臨床藥師會診，藥師建議停用萬古霉素及頭孢他啶，換為靜脈滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 給藥1 次，醫師采納建議。第13 日(9 月12 日)患者體溫36.5 ℃，進行關節屈伸鍛煉后體溫未再升高。第23 日(9 月22 日)WBC 為6.32 ×109/L，N%為51%，PLT 為100 ×109/L，ESR 為6 mm/h，CRP 為2mg/L，停用利奈唑胺，改為口服阿奇霉素膠囊0.5 g、1 日1 次。第28 日(9 月27 日)出院帶藥為阿奇霉素。出院后1 個月進行隨訪，患者體溫未再升高。

2 討論

該患者膝關節術后感染，進行了關節病灶清理術及經驗性選擇靜脈滴注萬古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次、10 d，后改為靜脈滴注萬古霉素1 g、每12 h 給藥1 次、3 d，體溫一直沒有降低，更換為靜脈滴注利奈唑胺0.6 g、每12 h 給藥1 次、1 d，患者體溫降至正常。

據文獻報道，關節鏡術后感染常見致病菌為表皮葡萄球菌、金黃色葡菌球菌、腸桿菌科細菌、假單胞菌屬，其中，甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)或耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)占40%;甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)占20%;其他還有銅綠假單胞菌、丙酸菌屬、分支桿菌［1］?！稇每咕幬锓乐瓮饪聘腥镜闹笇б庖?草案)ⅩⅦ——骨和關節感染》［2］指出，對于關節術后化膿性關節炎的治療，首選抗菌藥物為萬古霉素+抗綠膿桿菌的氨基糖苷類或第4 代頭孢菌素。該患者入院時給予萬古霉素與頭孢曲松聯合應用，而頭孢曲松屬于第3 代頭孢菌素，不具有抗銅綠假單胞菌的作用，因此后來治療效果不佳時，臨床藥師建議將頭孢曲松改為頭孢他啶，頭孢他啶雖為第3 代頭孢菌素，但其抗銅綠假單胞菌的作用較強。

該患者入院后關節清理術中取關節液進行微生物培養和藥物敏感性試驗，結果示MRSE，對米諾環素、阿奇霉素、萬古霉素、利福平、環丙沙星、紅霉素、復方磺胺甲唑、左氧氟沙星、利奈唑胺等均敏感，對氨芐西林耐藥。表皮葡萄球菌是滋生于生物體表皮上的一種細菌，生物膜的形成是其主要致病因素［3］。它可以抵抗宿主免疫功能和抗菌藥物殺菌能力，被膜內細菌容易對抗菌藥物產生廣泛的耐藥性，造成感染后難以治愈，反復發作，而對MRSE 有效的抗菌藥物有萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素等。由該患者手術情況及關節液培養結果推測，該患者關節感染的致病菌高度懷疑為MRSE，針對此病原菌，醫師已經選擇萬古霉素0.5 g、每8 h 給藥1 次進行治療，患者體溫未降至正常。萬古霉素的用法與用量應為0.5 g、每6 h 給藥1 次或1 g、每12 h 給藥1 次，臨床藥師考慮是否劑量不足，建議加大劑量改為1 g、每12 h 給藥1 次的方案。

患者使用萬古霉素3 d 后，體溫仍然未降至正常，而換用利奈唑胺后起到立竿見影的效果，第2 日體溫即降為正常，之后體溫未再升高，是什么原因呢?利奈唑胺與萬古霉素對MRSA 及MRSE 均有效，大量的試驗數據顯示，利奈唑胺在治療革蘭陽性菌感染方面有較好的耐受性和療效，在治療革蘭陽性菌血癥方面的療效與萬古霉素相當，利奈唑胺靜脈給藥用于革蘭陽性菌所致肺炎和復雜性皮膚軟組織感染可獲良好療效［4-5］。利奈唑胺與萬古霉素的區別在哪兒呢?《抗菌藥物的應用》(8 版)［6］認為，對于MRSA 感染性關節炎，萬古霉素穿透入關節滑液的能力差，可使用利奈唑胺代替。利奈唑胺能分布于骨、脂肪、肺、肌肉、皮膚和腦脊液中［7］。另有文獻報道，利奈唑胺顯示出了對抗表皮葡萄球菌較萬古霉素體外活性強，很可能是因為其能較好地穿透表皮葡萄球菌的細胞被膜［8］。這是否能解釋為何選擇利奈唑胺較萬古霉素更適合，還有待進一步證明。

綜上所述，雖然萬古霉素與利奈唑胺的抗菌譜顯示二者對MRSE 均有效，但從文獻報道及臨床療效上觀察，對于MRSE 引起的關節感染，利奈唑胺要強于萬古霉素。因此，對MRSE 引起關節感染的患者，臨床藥師建議首選利奈唑胺，以期達到較好的臨床效果。

3 藥學監護

臨床藥師在首次會診后，即對患者進行了藥學監護，每日觀察患者體溫變化及關節處皮膚溫度的變化，密切觀察患者應用萬古霉素的反應，是否出現皮疹、紅頸綜合征等。萬古霉素的主要不良反應是皮疹等過敏反應，大多是由于滴注速度過快引起的［9］。臨床藥師囑護理人員萬古霉素每次至少靜脈滴注60 min 以上。雖然萬古霉素導致的腎損害發生率約為1% ～5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別［10］。但是，為了避免腎損害，一般不推薦使用大劑量萬古霉素，也需避免和其他具有腎毒性的藥物聯合應用［11］。臨床藥師審核醫囑是否聯合使用其他引起腎毒性的藥物，并建議醫師1 周檢查1 次腎功能。使用利奈唑胺期間，臨床藥師與醫師一起監測患者血紅蛋白及PLT 的變化，審核醫囑并未發現合用其他引起骨髓移植的藥物。利奈唑胺常見的不良反應為惡心、嘔吐等胃腸道反應，嚴重不良反應如總膽紅素、尿素氮等可逆性升高者少見，常不需停藥［12-13］;最嚴重的不良反應為骨髓抑制，包括貧血、WBC降低、PLT 減少，發生率約為1% ～13%［14］。防治血小板減少的措施:避免大劑量和長時間應用利奈唑胺;用藥期間嚴密監測PLT 水平;避免將利奈唑胺與抑制骨髓的藥物合用;患者出現PLT 減少應立即停藥［15］。該患者在住院期間，經過臨床藥師的藥學監護，未發生藥品不良反應。

本病例中，臨床藥師積極參與了抗菌藥物治療方案的制訂及調整，進行了藥學監護。作為臨床藥師，不但要在治療中尋求文獻資料的支持，還要密切觀察患者用藥后的癥狀和體征，在療效不佳的情況下，及時調整藥物治療方案，減少藥品不良反應發生風險，對患者用藥起到保駕護航作用。

(致謝:感謝山東省千佛山醫院黃欣老師對文章修改提出的寶貴意見。)

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