誘騙受體3與非腫瘤疾病研究進展

楊　洋　蘇文凌　(天津市胸科醫院內分泌科，天津　300222)

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誘騙受體3與非腫瘤疾病研究進展

楊洋蘇文凌(天津市胸科醫院內分泌科，天津300222)

〔關鍵詞〕誘騙受體3;炎癥;細胞凋亡;免疫調節

第一作者:楊洋(1977-)，女，主治醫師，主要從事糖尿病相關研究。

誘騙受體3是一個在抗細胞凋亡及抗炎、免疫調節等方面具有重要作用的新蛋白因子〔1〕，既往的研究多集中在誘騙受體3與腫瘤的相關性方面，但越來越多的研究發現其在非腫瘤性疾病中亦扮演重要角色，故本文針對其在結締組織疾病、肺纖維化、糖尿病、腸道炎癥等方面加以綜述。

1　誘騙受體3　的概念

1998年Pitti等〔2〕發現一種可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員，稱為誘騙受體3(又稱TR6)，DcR3基因定位于人類第20號染色體長臂，20q13. 3。DcR3 mRNA序列全長1114 bp，含1個開放讀碼框，編碼300個氨基酸，N末端前29個氨基酸為信號肽序列，蛋白分子量約35，000，但與其他大部分腫瘤壞死因子受體超家族成員不同的是DcR3缺乏明顯的跨膜結構，故屬于分泌性蛋白。在正常人的胚胎肺、腦、肝、胃、脊髓、淋巴結、氣管、胰腺、脾臟及結腸均有表達〔3，4〕，DcR3可與Fas、HVEM、DR3競爭結合其相應配體FasL、LIGHT及TL1A(腫瘤壞死因子配體相關分子1A)，抑制細胞凋亡，在細胞的生長、分化、死亡以及免疫調節等方面發揮重要作用，與多種疾病等密切相關。

2　誘騙受體3　與各種疾病的關系

2. 1誘騙受體3與皮膚病有研究顯示，與健康對照人群比較，研究者采用免疫組化的方法在急性銀屑病牛皮癬患者皮膚中觀察到大量TL1A及其受體DR3、DcR3表達，同時在牛皮癬患者皮損病灶處DcR3/TL1A表達也明顯高于非皮損處，故認為TL1A和它的2個受體之間的作用可能在慢性炎癥性皮膚損害中扮演一定的作用〔5〕。此外也有研究者發現在銀屑病患者上皮角蛋白細胞中DcR3表達增多，在外周血和皮損中同時檢測了DcR3含量，血清學分析表明DcR3表達上調，FASL表達下降。其機制可能與表皮生長因子受體被表皮生長因子激活后轉化成轉化生長因子-α，后者刺激DcR3產生有關;在表皮生長因子受體(-)敲出的小鼠或者應用其抑制劑后，TNF-α的上調作用被抑制，說明核受體通路中表皮生長因子受體的確在炎癥因子的表達上起到一定的作用〔6〕。

2. 2誘騙受體3與肝臟疾病日本基因組掃面研究發現，TL1A基因是膽汁淤積性肝硬化患者的特異性基因，該研究分別采用ELISA和免疫印跡方法分析了110名原發性膽汁淤積性肝硬化患者和416名健康人血清和肝臟局部的TL1A和 DcR3的表達情況，結果表明在血清和組織中二者的表達明顯升高，其機制尚不明確〔7〕。另有研究發現在乙肝患者體內血清中DcR3水平明顯高于健康對照組，且DcR3水平與乙肝DNA復制表達水平正相關，因此認為在乙肝B/E抗原陰性的人群中DcR3可作為慢性肝炎急性發作的預測因子，實驗同時得出預測肝炎急性復發的標準為1. 22 μg/ml，敏感度為87. 5%，特異度為84. 4%〔8〕。

2. 3誘騙受體3與腸道疾病有研究利用528名腸道炎癥患者和549名健康對照者進行基因組學分析證實，腸道炎癥性疾病特別是兒童腸道疾病的主要基因變異位于20Q13，DcR3(基因序列號: TNFSF 6B)的基因變異檢測和蛋白功能分析均提示其在腸道炎癥性疾病中扮演一定角色〔9〕。潰瘍性結腸炎是一種病因不明確的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病程漫長，常反復發作，如果能通過外周血清學檢查發現隨訪病情進展十分重要。一項64名潰瘍性結腸炎患者和56名健康對照組參與的研究顯示，急性潰瘍性結腸炎患者血清DcR3水平明顯高于對照組升高(P＜0. 000 1)，而治療之后DcR3水平明顯下降;同時DcR3 mRNA在潰瘍局部表達量明顯增多，此外隨著DcR3血清水平升高，TL1A的水平亦升高，故認為血清DcR3水平可作為潰瘍性結腸炎的標志物，并指出TL1A/DcR3信號途徑在潰瘍性結腸炎中扮演一定的角色，需要進一步挖掘其機制〔10〕。此外在小腸克隆氏疾病患者體內DcR3和TNF-1A表達也上調，進一步證明小腸炎癥反應與DcR3水平明顯相關，抗炎治療后相關性明顯減輕〔11〕。

2. 4誘騙受體3與腎臟疾病IgA腎病主要的病理表現是單核細胞的浸潤，這些細胞包括T細胞和巨噬細胞。曾有研究表明，DcR3基因治療可以阻止腎小球腎炎的進展，那DcR3是否可以阻止IgA腎病的進展呢?研究者利用一個B細胞缺乏的轉基因小鼠進行研究，該小鼠T細胞活躍，NF-Kb活性最強，然而注射DcR3質粒21 d后，我們發現與對照組比較DcR3基因治療組的T細胞的活性和增殖被抑制;血清中炎癥因子水平降低;尿蛋白、腎功能和腎臟病理均得到改善;抑制T細胞和巨噬細胞在腎間質中的浸潤;減少腎小球凋亡指數，可見DcR3同樣可以阻止IgA腎病的進展〔12〕。此外有研究檢測了316名腎臟病晚期長期透析患者的血清DcR3水平，分析其與心血管和全因死亡率的關系，基線資料顯示DcR3與炎癥標記物，CRP IL-6、ICAM-1、VCAM-1呈明顯正相關，統計分析顯示多發的心血管疾病和全因死亡與DcR3水平升高有關〔13〕。

2. 5誘騙受體3與糖尿病眾所周知，胰島移植中胰島細胞的原發失效是非常嚴重的問題，而利用轉基因技術使大鼠胰島β細胞表達人類的DcR3，從而明顯的減輕了移植中的原發性失效問題，提高胰島細胞成活率〔14〕;體外實驗中還發現DcR3通過抑制IFN-γ和IL-1β或TNF-α和IL-1β減少β細胞的凋亡和失效，深入探討發現DcR3正是通過上調或下調Fas/FasL凋亡信號轉導通路下游的兩個基因Adcyap1和Bank1來實現的，這為糖尿病的治療提供了新的方向〔15，16〕。另一方面，DcR3通過對樹突細胞的免疫調節來解決移植中原發性失效的問題，即同時表達DcR3和GAD65的樹突細胞可以抑制T細胞的增殖，使胰島移植長期耐受，提高成活率〔17，18〕。這種過繼移植將成為1型糖尿病治療的手段，此外DcR3本身可用來治療自身免疫性糖尿病，DcR3可以改善小鼠自身免疫性新月體腎小球腎炎的狀況，其機制是下調了T細胞的反應應答，這一點適用于自身免疫性糖尿病〔19〕。DcR3的轉基因鼠通過減輕胰島炎來避免發生自身免疫性糖尿病和環磷酰胺引起的糖尿病〔20〕，通過注射DcR3的質粒和蛋白，調節樹突細胞的分化和成熟，也能防止非肥胖的糖尿病小鼠發展成自身免疫性糖尿病〔21〕。臨床上我們也發現在2型糖尿病合并冠心病人群中，DcR3的血清含量是升高的〔22〕，可見DcR3確有可能在糖尿病的發病中扮演一定的角色。

2. 6誘騙受體3與呼吸道疾病DcR3類似物可以減輕FasL導致的肺部炎癥所引起的中性粒細胞浸潤，以及支氣管肺泡灌洗液中的炎癥介質〔23〕; DcR3蛋白尾靜脈注射肺纖維化大鼠，可以減輕大鼠肺部的炎癥反應和纖維化程度，其機制可能與DcR3競爭抑制FAS/FASL通路，導致FASL引起的炎癥反應減輕有關〔24〕，我們也曾經在肺纖維化患者外周血中檢測出DcR3的表達量明顯高于對照組。新近研究證實，在肺炎球菌肺炎中DcR3類似物可以減輕巨噬細胞的防御功能，減輕T細胞活性，最終達到抑制炎癥反應的作用〔23〕。

2. 7誘騙受體3與敗血癥、關節炎等敗血癥的臨床癥狀與全身非感染性炎癥反應類似，那么臨床中如何能夠準確鑒別診斷呢?研究顯示:采用ELISA方法分別檢測118名健康人、24名敗血癥患者、43名全身非感染性炎癥反應病人的血清，結果敗血癥患者體內DcR3水平明顯升高，而且DcR3的表達量與APACEEⅡ積分(敗血癥最常用的指標，代表其嚴重程度)正相關，可見DcR3可作為區分敗血癥與全身非感染性炎癥反應的一個指標〔25〕。此外，在關節炎患者關節病變局部、糖尿病合并冠心病患者以及長期腹膜透析患者等體內均檢測到DcR3的表達量增加，可見其在各種急慢性炎癥反應性疾病中均有重要的作用。

3　展望

綜上所述，DcR3在各種急慢性疾病中均有明顯升高的血清學或組織學表達，在非腫瘤性疾病的炎癥反應、細胞凋亡、免疫調節等方面參與的疾病的進展，未來可能成為繼腫瘤之后，以上各類臨床常見疾病的血清學標記物。

4參考文獻

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〔2015-10-10修回〕

(編輯苑云杰)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5961-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 140

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕