2型糖尿病胰島素抵抗發生機制的研究進展

文獻標識碼：A

文章編號：1009－5551（2015）10－1317－04

doi：10．3969／j．issn．1009－5551．2015．10．030

基金項目：國家自然科學基金（81374027）

作者簡介：田思敏（1990－），女，在讀碩士，研究方向：中醫藥防治糖尿病藥效與機制研究。

通信作者：趙保勝，男，副研究員，博士，研究方向：中藥藥效與物質基礎研究，E－mail：zhaobs1973＠163．com。

目前，隨著人們的生活、飲食和工作習慣的改變及科學技術的發展，尤其是電腦在工作與生活中的普及，使得人們逐步形成久坐的習慣，同時高熱量食物的無限制攝取，人們罹患肥胖、2型糖尿病等代謝紊亂性疾病的可能性大大增加，使肥胖病發率逐年攀升，中醫認為“飲食自倍，脾胃乃傷”，多食肥甘厚膩易致脾胃濕困，多靜少動，濕聚成痰，延誤治療，而生痰濕。因此在脾虛的基礎上，內外濕邪合而為病，發為消渴 ［1］。

Joslin糖尿病中心對胰島素抵抗（IR）通俗的理解為：首先，胰島素是由胰島分泌能夠是人體攝取食物中的糖分，被細胞所使用，用于供能；多數情況下，人體會產生比一餐所吃的食物所需的胰島素量多，將轉化為能量；最后，人體細胞已經對胰島素的這種作用有抵抗，所以胰島素過度分泌。胰島素抵抗一般涉及到以下3種原因：（1）不正常β細胞分泌產物；（2）源源不斷的胰島素拮抗劑；（3）靶向組織缺陷，造成2型糖尿病和肥胖的胰島素抵抗機制還有所不同 ［2］。已經有研究推測，胰島素抵抗是肥胖和與肥胖有關的不良臨床癥狀的紐帶；一個人體質量超出正常范圍越多，其胰島素抵抗的可能性越高，同時心血管疾病發生的機率也越大 ［3］。2型糖尿病實際上是一個組合性的問題，研究者至今仍在確定其發病機制。代謝綜合征實際上是與心血管疾病和糖尿病有關的危險因素的組合，同時，胰島素抵抗在這個綜合征中是一個關鍵的組成部分 ［4］。

1型糖尿病與2型糖尿病的區別在于，1型糖尿病是最常見的自身免疫系統疾病之一，主要病理變化為產生胰島素的β細胞受到破壞 ［5］；2型糖尿病通常與肥胖有關，同時長期的營養過剩和基因敏感性共同造成胰島素通路的損傷，屬于非自身免疫系統疾病 ［6］。目前而言，IR的形成原因大致可以總結為炎癥、激素因素、內質網應激反應和胰島素敏感組織里的營養“超載”副產物的積累 ［3］。鑒于消渴證和糖尿病只是中醫學和現代醫學同種疾病的不同提法，本文將從分子生物化學和中醫學的角度對2型糖尿病IR病理機制中的炎癥、激素因素和胰島素敏感性組織進行簡要綜述。

1　炎癥反應與IR

長期低度炎癥和免疫系統激活均會關聯到肥胖有關的IR和2型糖尿病，全身性炎癥標記物更是成為2型糖尿病并發癥的危險因素 ［7］。關于炎癥反應與IR的關系是在高劑量使用阿司匹林時認識到的，阿司匹林對高血糖、血脂異常和高胰島素癥有逆轉作用，體外培養細胞過表達的腎臟IkB激酶β （IKKβ）亦能夠減輕胰島素信號傳導，但是IKKβ的抑制能夠逆轉IR ［8］。進一步研究表明，NF－κB和IKKβ的過表達會導致肝臟、肌肉的IR和糖尿病的發生，但是也有特例，如白介素－6（IL－6）就能夠恢復胰島素的敏感性 ［3，9］。研究顯示，通向核因子κb （NF－κb）、IKKβ的通路能夠在肥胖和高脂喂養動物的胰島素反應組織中被激活，這種激活作用與IR有關 ［10］。IL－6在IR中發揮重要的作用，血漿中IL－6的升高與肥胖和糖尿病的發病機率呈正相關，同時IL－6在多種組織（如肝臟、肌肉、脂肪組織、大腦等）中對血糖代謝發揮著交互作用 ［11］。缺少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）或其受體的肥胖小鼠對胰島素抵抗的發生有預防作用，在TNF－α中，促炎通路被激活，而引發了肌細胞和脂肪細胞的IR ［12］。

關于炎癥反應與糖尿病和胰島素的抵抗還在不斷探索中，Chen等 ［13］研究發現，骨髓細胞TRAF3在代謝炎癥反應和糖尿病中是必需的，在營養過度的情況下，骨髓細胞TRAF3從抗炎作用逐步過渡到促炎模式，在糖尿病進程中發揮著重要作用。

中醫學認為，炎癥因子屬于“內生之毒”，而消渴系“瘀熱阻絡”所致，而且實驗研究表明清熱解毒藥物能夠改善IR，使抗炎因子水平升高，可見這兩者存在著一定的相通性 ［14］。同時，本課題組研究蒺藜、桑葉提取物降糖作用時發現其降糖機制與抗炎作用有關 ［15－16］，這也從治療角度進一步證實了炎癥參與糖尿病形成過程的病理機制。

2　脂肪因子與IR

脂肪細胞在IR形成過程中起到一定的調控作用，脂肪細胞能夠產生脂肪細胞因子，這些細胞因子具有儲存脂肪的作用，當肥胖者過多的脂肪使其儲存功能達到飽和時，脂肪會重新分布到其他器官和組織 ［3］，脂肪細胞異常分布引起營養過剩、代謝超載等一系列變化，進而引起內臟器官的異常代謝。Kraus等 ［17］研究表明，煙堿－N－甲基轉移酶（NNMT）在糖尿病小鼠白色脂肪組織（WAT）和肝臟組織中表達增加，而抑制NNMT表達增加了NAD的陽性表達水平，進而促進能量的代謝；進一步的研究闡明，白色脂肪組織NNMT過表達在人的胰島素抵抗和2型糖尿病形成過程中發揮重要作用，血清1－甲基煙堿與NNMT的表達增加和IR的程度密切相關，對于發現胰島素敏感性降低將會是一個潛在標記物 ［18］。NNMT作為治療2型糖尿病的一種新型靶點，引起人們越來越多的關注，也為2型糖尿病的檢測和治療提供了新的方向和思路。

2．1 瘦素、脂聯素與IR 脂肪細胞產生的瘦素和脂聯素具有抗糖尿病形成的作用，因為兩者可減少甘油三酯（TG）合成，促進β －氧化，增加肌肉、肝臟中胰島素的活性。瘦素有減輕IR的作用，這一作用也為中醫學辨證提供較為客觀的依據。Almira等 ［19］用鏈脲佐菌素（STZ）誘發2型糖尿病大鼠模型，研究高脂肪飲食對血清中脂聯素和瘦素造成的影響，結果顯示高脂肪飲食能夠使瘦素升高，而脂聯素水平下降，這可能是因為通過增加瘦素分泌而使高脂肪飲食影響血糖控制。肖鐵剛等 ［20］將瘦素的表達規律與中醫癥候診斷聯合運用，收集235例代謝綜合征進行中醫辨證，檢測瘦素等指標，并計算胰島素敏感指數，結果發現痰濁組的瘦素水平顯著增加，根據中醫學對痰濁的認識，認為高瘦素血癥使“脂肪－胰島內分泌軸”紊亂，進而使IR加重，可能是代謝綜合征痰濁形成的現代醫學基礎。

2．2 內脂素與IR 內脂素是由內臟脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子，有類胰島素樣作用，在胰島素樣信號轉導中發揮作用。目前研究認為：內脂素可能增加機體胰島素敏感性；其基因表達可能與肥胖和代謝綜合征無關；可能與IR無關聯 ［21］。關于內脂素研究的重點，仍在尋找與IR和糖尿病的關系。王靜等 ［22］對2型糖尿病患者和正常糖耐量健康志愿者血清內脂素、游離脂肪酸（FFA）和相關的臨床指標進行測定，分析發現2型糖尿病患者內脂素和FFA水平顯著升高，且與IR有密切關系。Nourbakhsh等 ［23］對31例健康志愿者和42例肥胖患者進行研究發現，血清內脂素和IR有一定的關聯性，肥胖兒童的血清內脂素水平和IR高于正常組兒童，同時內脂素的水平與胰島素和HOMA－IR呈正相關。因此，內脂素與IR確實存在著某種關聯，而且其關聯性強于瘦素和脂肪細胞，但是這種關聯背后的確切機制還有待進一步研究才能闡明。

2．3 抵抗素和IR 研究發現，抵抗素是由脂肪細胞特異性分泌的富含半胱氨酸的蛋白質，能夠抑制胰島素信號轉導通路；抵抗素分布于脂肪組織、肝臟、胰島、骨骼肌等，但在人和鼠中的分布是不同

的 ［24－25］。Stejskal等 ［26］在測試2型糖尿病患者抵

抗素濃度時發現，2型糖尿病患者與抵抗素、胰島素敏感標志、體質指數（BMI）和瘦素都沒有顯著的相關性，同時2型糖尿病患者的抵抗素的濃度和普通人群沒有不同。但是，楊冰等 ［27］選取100例2型糖尿病患者和150例正常健康人，測定其空腹血清抵抗素水平，并分析相關指標之間的關系，結果顯示2型糖尿病患者的抵抗素人群明顯高于正常人群，血清抵抗素水平與空腹血糖、空腹胰島素及用IR水平呈正相關，提示2型糖尿病發病與抵抗素水平增高和IR有關。中醫認為痰濁是代謝綜合征的主要病理產物，魏愛生等 ［28］對2型糖尿病痰熱互結證與抵抗素的相關性研究顯示，患者存在更明顯的高胰島素血癥，在痰濕的病理基礎上，抵抗素和胰島素的相互作用更大，拮抗作用更明顯。

3　胰島素敏感組織和IR

3．1 肝臟和IR 關于脂類引起的肝臟IR理論，有觀點認為丙二酰CoA脫羧作用（MCD）有助于糖尿病的治療。早期研究認為，高脂和碳水化合物飲食能使大鼠肝臟中丙二酰CoA積累，最終導致肝臟脂肪變性，過剩的脂肪會轉移到與IR相關的組織上 ［29］。肝葡萄糖合成（HGP）的胰島素介導作用的損傷在2型糖尿病的病理方面有著重要作用，研究表明，白色脂肪組織（WAT）衍生的肝臟乙酰CoA被認定為由胰島素介導的HGP的重要調控者，同時也和炎癥引起的肝IR有關 ［30］。新發現的糖異生通路，由高血糖素癥引起Egr－1（早期生長反應基因－1）／C／EBPa的基本激活作用會因為肝臟糖異生作用的異常升高而導致IR，更為重要的是，早期干預肝臟Egr－1／C／EBPa抑制也許會減輕db／db小鼠中高血糖素癥誘發的IR ［31］。肝的IR與糖異生作用有著密切的關系，IR相關新通路、新機制的發現對2型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。

生理節律在肝的IR中也發揮重要的作用。研究表明，食欲肽系統在其中發揮著重要的作用，隨著db／db小鼠衰老，食欲肽不足能夠提高肝臟內的內質網（ER）應激，造成肝臟胰島素信號受損、糖異生的活性異常，由此可見日常葡萄糖節律在食欲肽的控制下對維系ER穩態和防止肝臟的IR有著重要作用 ［32］。從中醫學的觀點來看，肝的IR不僅與日常節律有關，還與其情志聯系密切，如有觀點認為肝郁實熱、肝郁化火、虛氣滯留而產生糖尿病，同時糖尿病久治不愈、精神焦慮緊張使肝失疏泄；實驗證明2型糖尿病肝郁模型大鼠代謝紊亂，與神經內分泌失衡導致IR有關 ［33］。

3．2 肌肉和IR 肌肉IR和線粒體功能失調有關，這些應激反應激活絲氨酸激酶，能夠阻礙胰島素傳導和葡萄糖轉運體4（GLUT4），其具體機制還需進一步研究。有研究表明，老化的骨骼肌在IR中有病理性作用，骨骼肌的老化可能會促進糖尿病的發展，反之胰島素敏感性的受損狀況會加重骨骼肌的功能惡化；抑制叉頭轉錄因子（FOXO 1）的表達能夠提高胰島素敏感性，這歸結于骨骼肌中葡萄糖的攝取、使用增加和肝臟內糖異生減少，機制之一可能與SIRT1－PGC－1α－axis提高線粒體代謝有關 ［34］。在胎兒生長階段，營養不良會增加患糖尿病和肥胖的風險，產前的低蛋白飲食和產后的高脂肪飲食都會增加患糖尿病的風險，主要通過長壽蛋白3 （Sirt3）降低骨骼肌的氧化呼吸作用和減少琥珀酸脫氫酶（SDH）數量，這樣可能會使胰島素介導的糖代謝抵抗減少 ［35］。有研究表明，在骨骼肌中，肌肉IR通常情況下不會影響收縮刺激的葡萄糖攝取，這可能與GTPaseRac 1介導的胰島素刺激的葡萄糖吸收有關，也可能與GULT4移位有關 ［36］。

2型糖尿病及其IR病理機制復雜多樣，其發生與炎癥、脂肪因子及肝臟、肌肉、脂肪等糖代謝相關器官的功能狀態有關。炎癥引起IR主要是通過炎癥因子所在的相關通路的激活；脂肪因子與IR關系與脂質代謝有關；胰島素敏感組織與IR關系與各組織中葡萄糖代謝吸收有關。從中醫學而言，與上述3個方面相應的分別是炎癥因子與“內生之毒”、脂肪因子與“痰濁”、胰島素敏感組織與“肝郁實熱”。

隨著人們對2型糖尿病研究不斷深入，對其病理形成分子機制的認識也越來越成熟和完善，推測2型糖尿病的形成應該不是某一個單一機制的結果，在更大程度上其可能是多機制相互影響、交叉作用的結果，其機制并非一平面結構，而是立體的多個機制共同影響的結果，因此在預防和治療上也不能針對某單一通路或靶點進行干預，而應“多通路、多靶點”共同干預，以達到改善或治療糖尿病IR的綜合效應。在分子生物學領域不斷發現的新的病理機制對2型糖尿病、IR的預防和治療提供了新的思路和方法。同時，中醫學作為替代醫學，在2型糖尿病的臨床治療中越來越發揮著不可或缺的作用。中、西醫結合、中西醫并重治療糖尿病是中國醫學歷史發展的必然趨勢，并為抗糖尿病新藥研究和開發提供了更為廣闊的天地。