對甲苯磺酸三氟乙酯的應用進展

蔣 強 李 華 徐衛國 陳 偉

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

對甲苯磺酸三氟乙酯的應用進展

蔣 強 李 華 徐衛國 陳 偉

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

綜述了對甲苯磺酸三氟乙酯的性質，并討論它在農藥、醫藥、含氟材料等中的應用。

對甲苯磺酸三氟乙酯；性質；應用

0 前言

對甲苯磺酸三氟乙酯又名2,2,2-三氟乙基對甲苯磺酸酯，英文名2,2,2-Trifluoroethyl-p-Toluenesulfonate。其分子式為C9H9F3O3S，CAS號為433-06-7，相對分子質量254.23，沸點97～92 ℃(0.013 3 kPa)，熔點36～38 ℃，相對密度1.0，折射率1.46(25 ℃)。能溶于四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等溶劑。常溫下為白色晶體，可由對甲苯磺酸酰氯和三氟乙醇在堿的存在下，通過酯化反應制備[1]。對甲苯磺酸三氟乙酯可用于醫藥、農藥、材料等領域。它作為非常有用的有機合成砌塊，常被用作三氟乙基化試劑，同時也可以用于合成二氟化合物、一氟化合物和α酮酸等其他化合物。

1 用于合成含三氟乙基化合物

化合物經三氟乙氧基化后其物理化學性質通常會發生較大的改變。對甲基苯磺酸三氟乙酯作為常用的三氟乙基化試劑，被廣泛地應用于農藥、醫藥等領域。它的反應機理是與相應的醇鹽、硫醇鹽、酚鹽、胺等發生親核取代反應，制得活性化合物或功能化合物。

1.1 制備2-氯-3-三氟乙氧吡啶

2-氯-3-三氟乙氧吡啶是制備高效除草劑三氟啶磺隆的重要中間體。周月根[2]等開發了一種制備成本低且適合工業化生產2-氯-3-三氟乙氧吡啶的方法，是將2-氯-3-羥基吡啶與對甲苯磺酸三氟乙酯在堿的存在下通過縮合得到。該反應收率為70%～80%，產品純度能達到97%。反應式如下：

1.2 合成西洛多辛中間體

西洛多辛(Silodosin)是由日本橘生公司(Kissei)研發的腎上腺素受體拮抗劑，臨床用于治療良性前列腺增生，此產品于2006年2月首次在日本批準上市，2008年10月獲得美國FDA批準。2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯氧乙基甲磺酸酯是合成西洛多辛的關鍵中間體。四川大學吳勇等人[3]開發了一種新的制備和提純方法，該方法具有操作簡單、總收率高、產品純度高等優點。反應先以鄰二苯酚和對甲苯磺酸三氟乙酯為原料，以微量的碘化鈉為催化劑，在KOH的存在下制得2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚，然后將第一步產品與乙二醇二甲磺酸酯在碳酸鉀的存在下反應得到目標產物。具體反應式如下：

1.3 制備含氟激光染料

美國能源局的Peter R. Hammond等人[4]報道了一類新型的激光染料，該染料的發光波長在540～570 nm之間，具有很好的發光效率及穩定性?？梢砸?-氨基-4-甲基苯酚和對甲苯磺酸三氟乙酯為起始原料，通過3步反應得到目標產物。反應式如下：

1.4 用作金屬蛋白酶抑制劑

金屬蛋白酶是一種結合金屬的酶，以1個或幾個金屬離子作為輔因子。金屬蛋白酶對胞外基質的降解起著主導作用，與結締組織的降解和重建有關。在體內通過特定的途徑調節，若調節混亂，將導致各種疾病的發生，如關節炎、腫瘤和組織潰爛等。金屬蛋白酶作為抗炎、抗癌的新靶點，其抑制劑的研究成了一個熱點。目前，國外已經有很多公司，如杜邦、默克、諾華等均有此類產品進入臨床試驗[5]。美國Viamet制藥公司在含氟金屬蛋白酶抑制劑研究方面取得了較大的進展，并獲得諾華和禮來的風投，其中采用對甲苯磺酸三氟乙酯實現三氟乙基化的化合物被證明具有很好的抑制作用。反應式如下[6]：

1.5 用于制備含三氟乙氧基的康普立停衍生物

沈衛平等人[7]公布一類含三氟乙氧基的康普立停衍生物，該類化合物具有抑制微管蛋白集聚能力，可用于抗腫瘤和抗新生血管的治療。它們的結構通式為：

(R可以為氨基、取代的氨基、羥基、硝基、鹵素、烷氧基、磷酸鹽或氨基酸側鏈)

以R為羥基舉例，其合成方法是先用4-羥基苯甲醛和對甲苯磺酸三氟乙酯進行酯化反應構建三氟乙基，然后通過硝基化和還原反應得到反應的關鍵中間體4-三氟乙氧基-3-羥基苯甲醛，得到關鍵中間體與相應的Wittig試劑進行Wittig反應得到目標產物，具體合成工藝如下：

1.6 合成橙皮甙三氟乙氧基衍生物

橙皮甙是橙皮中最主要的類黃酮化合物，為1分子橙皮素與1分子蕓香糖縮合而成的二氫黃酮苷類化合物。橙皮甙衍生物具有抗氧化、抗癌和殺菌作用。將三氟乙氧基引入芳環后氟原子可顯著改善橙皮甙的生理活性，具有用量少、毒性小、藥性高、代謝能力強等特點。其合成步驟是先將橙皮甙進行水解，然后再進行三氟乙氧基化反應[8]。反應式如下：

1.7 合成7-(2,2,2-三氟乙氧基)香豆素

從天然藥物中分離得到的香豆素類化合物具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質疏松、鎮痛、平喘及抗菌等多種生物活性，尤其對由血栓導致的冠心病、腦血栓、外周血動脈栓塞等疾病有顯著療效。而經過三氟乙氧基化的香豆素其活性得到了進一步的加強。欒麗梅[9]以對甲苯磺酸三氟乙酯為三氟乙基化試劑，合成了7-(2,2,2-三氟乙氧基)香豆素。反應式如下：

1.8 用作其他的三氟乙基化試劑

對甲苯磺酸三氟乙酯不但能作為O-的三氟乙基化試劑，而且可以用于S-、N-、Se-、Te-等的三氟乙基化試劑。雖然這些反應可能會比O-的三氟乙基化遲鈍，但通過加強反應條件，同樣能夠實現較高的反應收率。具體應用如下：

1)S-的三氟乙基化反應[10]

(R=Et, Y=75%; R=Ph, Y=73%)

2)Se-、Te-的三氟乙基化反應[11]

(Z=Se, Y=76%; Z=Te, Y=20%)

3)N-的三氟乙基化反應[12]

(Y=52%)

2 用于合成二氟乙烯基化合物

對甲苯磺酸三氟乙酯在有機鋰試劑的作用下生成二氟烯烴類化合物，是合成該類化合物的一個很有用的方法，通過該方法可以制備一系列的含CF2=C 基團的化合物。

2.1 制備1,1-二芳基-2,2-二氟乙烯

1,1-二芳基-2,2-二氟乙烯是一類具有特殊化學性質和生物活性的含氟化合物，可以用作酶抑制劑及除草劑。Seung Yeon Han等人[13]發明了一種新的制備該類化合物的方法，將對甲苯磺酸三氟乙酯與三丁基氯化錫在二異丙基氨基鋰的存在下進行反應，收率能夠達到90%。然后與二三丁基錫在Pd(PPh3)4的催化下進行取代反應得到三丁基錫二取代化合物，該化合物再與相應的芳基碘取代物進行縮合，得到目標產物，具體反應式如下：

2.2 合成其他的含CF2=C系列化合物

對甲基苯磺酸三氟乙酯先與正丁基鋰反應得到2,2-二氟-1-對甲基苯磺酰氧基乙烯鋰，再與硼烷進行取代反應得到二氟乙烯基硼烷[14]。該化合物是用于構建CF2=C非常有用的砌塊，可以與酸[15]、鹵代烴[16-17]、酰鹵[18]和雙氧水[19]進行反應得到對應的含CF2=C的系列化合物，具體反應式如下：

3 用于合成一氟化合物

對甲苯磺酸三氟乙酯在鈀催化劑、CuI的存在下，通過一系列的反應可以制備一氟環戊烯系列化合物。制備過程主要分兩個階段：第一個階段是碘取代的二氟直鏈烯烴，反應收率在50%左右；第二階段是二氟烯烴在丁基鋰的存在下，通過親核環化反應得到一氟環戊烯化合物，反應收率在70%左右。反應式如下[20]：

4 用于合成其他無氟化合物

4.1 制備炔胺硫醚

Takeshi Nakai等人[21]發明了一種制備炔胺硫醚的簡便方法，該方法有較好的收率。先將脂肪烴硫醇鈉與對甲苯磺酸三氟乙酯反應得到含三氟乙氧基的硫醚，然后再與相應的烷基氨基鋰反應得到相應的炔胺硫醚。具體反應式如下：

4.2 用作二次電池電解液的溶劑[22]

采用無水電解液的二次電池比普通電池具有更高的電壓和更高的電容量、更長的使用壽命及穩定性。因此，它有望作為下一代電池而被廣泛地使用，例如用作混合動力汽車的電源等。這類電解質溶劑為含氟的醚類直鏈烷烴，結構通式為R1OCH2CH2OR2或者R1OCH2CH2OCH2CH2OR3。而要構建這樣含多個碳氧鍵結構直鏈烷烴，對甲苯磺酸三氟乙酯則是完成這個過程的重要試劑。反應式如下：

(1)

(2)

4.3 合成α酮酸[23]

對甲基苯磺酸三氟乙酯先與二異丙基氨基鋰反應得到2,2-二氟-1-對甲基苯磺酰氧基乙烯鋰。該化合物與羰基化合物進行加成得到對應的丙烯醇，再用硫酸氧化成酸，最后再通過水解，酸化得到相應的α酮酸。具體反應式如下：

4.4 合成炔醚[24]

對甲苯磺酸三氟乙酯也可以鋰鹽進行縮合，得到對應的炔醚，反應式如下：

5 結論與展望

含氟醫藥和含氟農藥是現階段的研究熱點，對甲苯磺酸三氟乙酯作為一個重要的含氟精細化學品，用途廣泛。對甲苯磺酸三氟乙酯下游產品的開發正在不斷的開展中，其在工業界的應用也在不斷拓展中，尤其作為三氟乙基化試劑，已經實現了工業化。相信對甲苯磺酸三氟乙酯的需求會隨著此類利好消息不斷擴大，也會有越來越多的企業從事對甲苯磺酸三氟乙酯的生產。

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Application Progress of 2,2,2-Trifluoroethylp-Toluenesulfonate

Jiang Qiang, Li Hua, Xu Weiguo, Chen Wei

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The properties of 2,2,2-trifluoroethylp-toluenesulfonate were reviewed. Also its application in pesticides, medicine, F-containing material et al. was discussed.

2,2,2-trifluoroethylp-toluenesulfonate; specialities; application

蔣強(1983—)，男，工程師，主要從事含氟精細化學品的研究開發工作。