節段型白癜風的研究進展

毛秋霞 賈葦雪 肖學敏 李誠讓

節段型白癜風的研究進展

毛秋霞 賈葦雪 肖學敏 李誠讓

節段型白癜風是白癜風的一種亞型，沿皮神經節段分布。與其他類型白癜風相比，其在臨床表現、發病機制和治療等方面均有其自身特點。臨床上具有發病早、皮損不對稱、進展迅速的特點，很少向其他部位蔓延，很少伴有其他自身免疫病。病因及發病機制尚不明確，目前有神經學說、遺傳學說、免疫學說及三步驟理論等。節段型白癜風的一線治療是避免誘發因素，局部外用糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物等，快速進展期可考慮系統給予小劑量糖皮質激素；二線治療為窄譜中波紫外線、準分子激光或氦氖激光等；三線治療是復色仍不理想，考慮手術治療。

白癜風；神經節；臨床方案；外用藥；光療法；激光療法

白癜風是一種常見的色素性皮膚病，以皮膚、黏膜或毛發的色素脫失為特征［1］。全球發病率約 0.5%［2］。根據2012年白癜風全球共識大會及專家討論可分為節段型、非節段型、混合型及未定類型白癜風。節段型白癜風指沿某一皮神經節段分布，單側不對稱的白癜風，少數可雙側多節段分布［3］。目前認為，節段型白癜風在臨床表現、發病機制及治療方面與其他類型不同［4］。

作者單位：210042南京，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所皮膚科

1 臨床表現

節段型白癜風沿特定皮神經節段分布，常單側不對稱，少數可雙側多節段分布，白斑至中線處中斷。但研究發現，皮損并未嚴格沿皮節或Blaschko線分布［5］。節段型白癜風較其他類型發病早，男女患病率相當，平均發病年齡為15.6歲，皮損好發于面部，其次依次是軀干，頸部，四肢和頭皮，很少向其他部位蔓延，3.4%伴有其他自身免疫?。?］。Wood燈光照下皮損呈亮白色。組織病理表現為表皮黑素細胞及黑素顆粒明顯缺少，基底層多巴染色陽性的黑素細胞完全缺乏。與非節段型相比，節段型患者的皮損面積較小，皮損數量較少，多單側分布，同形反應發生率低，并發自身免疫性疾病和暈痣的概率?。?］。節段性白癜風通常進展迅速，常于6～24個月后停止發展，早期可累及毛發，50%患者可出現白發［4］。

2 病因及發病機制

節段型白癜風的病因及發病機制尚不明確，目前有以下幾種學說。

2.1神經學說：有學者認為，神經精神因素可導致各種皮膚疾病，如麻風病、白癜風的神經細胞和皮膚細胞在分子、生化、電生理方面相互作用［8］。黑素細胞起源于神經嵴，節段型白癜風沿皮神經節段分布，因此推測，神經機制在節段型發病機制中起一定作用。局部神經損傷如周圍神經損傷，臂叢神經損傷等區域可出現白癜風，皮損和邊緣區顯示神經酪氨酸和血管活性腸肽活性增加［9］。有報道1例13歲病毒性腦膜炎患者，在恢復后出現了節段型白癜風，推測感染改變了神經介質及激素環境，激活細胞免疫反應破壞黑素細胞，出現沿左側三叉神經分布的節段型白癜風［10］。然而節段型白癜風并非嚴格按皮節分布，神經肽分布異常并非節段型白癜風所特有，中樞神經系統分泌兒茶酚胺、神經肽等調節炎癥反應，因此認為，神經假說可能為炎癥反應的旁效應，而非觸發因素［11］。

2.2 免疫學說：節段型白癜風表現為中線劃分的單側皮損代表細胞毒性T細胞通過歸巢受體從特定區域淋巴結沿微血管傳出系統的遷移模式即微血管皮膚歸巢學說［11］。研究發現，在伴暈痣的節段型白癜風的皮損中，CD8+T細胞和黑素細胞抗原明顯增加，表明細胞介導的免疫反應參與伴暈痣的節段性白癜風的發病機制［12］。然而該學說尚不能完全解釋節段型白癜風的特定分布模式，已知該學說參與固定性藥疹的發病機制，但后者的皮損并未局限在某段皮神經支配的區域［13］。

2.3 遺傳學說：有學者認為，非節段型白癜風的所有表皮黑素細胞基因異常，而節段型白癜風符合嵌合性的黑素細胞基因缺陷［14］。由于部分皮損沿Blaschko線分布，有學者提出了體細胞嵌合學說。受精卵最初的分裂中染色體突變導致機體出現多種染色體細胞系即基因組嵌合體，突變的體細胞形成的皮損和正常細胞形成的皮膚鑲嵌存在致皮損沿Blaschko 線分布［15］。Moss［16］提出的皮膚鑲嵌模式隨細胞種類的不同而改變，黑素母細胞在胚胎期是單細胞遷移，很好的解釋了節段型白癜風的皮損并未嚴格沿皮節或Blaschko線分布。研究顯示，節段型白癜風自體表皮細胞移植療效優于非節段型和混合型，提示非節段型和混合型的自身供體皮膚移植細胞基因受累，而節段型未受累［17］。研究已證實，皮損沿Blaschko線分布的先天或遺傳性疾病，如Darier病等局部組織基因突變，進一步證實了遺傳學說［18］。但后天或獲得性的條紋狀苔蘚、線狀扁平苔蘚、線狀銀屑病、線狀皮膚型紅斑狼瘡、成人Blaschko皮炎等可自然消退，似乎難以用遺傳或基因突變來解釋。有學者認為，這些皮膚病發病初期的組織學上均有淋巴細胞為主的炎癥反應，可能激發了局部基因功能缺陷皮膚形成皮損［15］。

另有學者提出三步驟理論：第一步，外源性因素如搔抓、損傷、紫外線照射或內源性因素如壓力、細胞因子引起白細胞介素（IL）2、IL-4等炎癥細胞因子和神經肽Y、神經生長因子、血管活性腸肽、腎上腺素等神經肽的釋放，導致血管擴張和細胞免疫反應；第二步，抗原提呈增加或由于氧化應激反應增強由黑素細胞弱勢亞群形成新抗原，隨后形成黑素細胞特異性T細胞；第三步，激活的黑素細胞特異性T細胞在淋巴結輸出系統中增殖并遷移到皮膚，通過免疫介導破壞黑素細胞或導致黑素細胞凋亡［11］。該理論第一步，外源性因素如搔抓等可以導致局部皮損，但不會沿特定皮神經節段分布；內源性因素如壓力等不是針對局部皮損的因素。因此，該學說尚不能獨立闡明節段型白癜風的發病機制。

3 診斷及鑒別診斷

典型節段型白癜風易于診斷。尚需與以下疾病相鑒別：①貧血痣：先天性減色斑，多在出生時即已存在，終身不變，摩擦患部時周圍皮膚充血而白斑處依然如故；②無色素痣：出生時或出生后不久發病，損害往往沿神經節段分布，表現為局限性或泛發性減色斑，境界模糊，邊緣多呈鋸齒狀，周圍幾乎無色素增殖暈；③獲得性色素減退癥：有原發病史，皮損局限在原發病皮損部位，暫時性，以后能自行恢復；④斑駁?。簽槌Ｈ旧w顯性遺傳病，皮損出生時即有，最常見于額部，白斑常呈三角形或菱形，合并有白發；⑤無色素性色素失禁癥：為常染色體顯性遺傳的神經皮膚綜合征，主要見于女性，大多在出生時或出生后1年內出現，表現為特殊的蝸紋狀排列，呈各種圖形，單側或雙側分布。

4 治療

歐洲白癜風指南認為，節段型白癜風的一線治療是避免誘發因素，如神經因素、心理壓力，局部外用糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物等，快速進展期可考慮系統給予小劑量糖皮質激素；二線治療為窄譜中波紫外線（NB-UVB）、準分子激光或氦氖激光等；三線治療是復色仍不理想，考慮手術治療［19］。

4.1 外用藥物治療：與非節段型白癜風相比，節段型白癜風外用藥物療效較差［20］。①外用糖皮質激素，如0.1%倍他米松戊酸酯和0.05%氯倍他索丙酸酯，每日1～2次，可連續使用3～4個月；②外用鈣調神經磷酸酶抑制劑，如他克莫司和吡美莫司，用于面頸部，每日2次，連續治療3～6個月，也可用于特殊部位如眶周、黏膜、生殖器［21］，可引起局部感染，如毛囊炎、痤瘡等［3］；③外用維生素D3衍生物，如卡泊三醇軟膏和他卡西醇軟膏，每日2次。

4.2 光療：Koh等［22］對71例白癜風患者進行光療，包括NB-UVB、308 nm準分子激光等，復色率≥50%為反應良好，結果顯示，泛發型白癜風（62%反應良好）對光療反應比節段性白癜風（44%反應良好）的療效更好，光療的不良反應輕微，包括瘙癢、脫屑、紅斑、水皰等。節段型白癜風對光療反應比非節段型差；光療治療節段型白癜風，以氦氖激光療效最好，優于308 nm準分子激光，NB-UVB最差。

4.2.1 NB-UVB：可誘導白癜風皮損中病理性T淋巴細胞凋亡，酪氨酸酶活性增加，促進毛囊外毛根鞘殘余黑素細胞的增殖和遷移，使局部復色。Anbar等［23］對15例節段型和135例非節段型白癜風患者進行NB-UVB治療，每周2次，根據復色面積評價其療效，顯效＞75%，有效26%～75%，微效≤25%，非節段型48%顯效，27%有效，25%微效，但節段型的療效較差，100%微效。

4.2.2 308 nm準分子激光：與NB-UVB具有相似的生物學和臨床效應，具有更深的穿透力，不影響正常皮膚。Do等［24］對80例節段型白癜風患者進行308 nm準分子激光治療，每周2次。根據復色面積分級，0級為無復色，1級為1%～24%，2級為25%～49%，3級為50%～74%，4級為75%～99%，5級為完全復色。23.8%的患者達到4級復色，20%達到3級，56.2%達到1～2級，沒有患者達到完全復色。Cheng等［25］對142例白癜風患者進行308 nm準分子激光治療后，42%的非節段型患者達到50%的復色，20%的節段型患者達到50%的復色。

4.2.3 氦氖激光：可修復損傷的交感神經細胞和局部微循環，調節皮膚血流量和腎上腺素能受體，有利于黑素細胞生存［26］。氦氖激光可誘導成纖維細胞生長因子和神經生長因子的釋放，促進黑素細胞的遷移和增殖［27］，其促使黑素細胞內細胞色素C氧化酶的活性增加，導致細胞內Ca2+增加，脊髓背角神經元磷酸化CAMP反應元件結合蛋白（pCREB）表達增強，最終導致線粒體合成增加和黑素細胞分化［28］。Wu等［26］對40例面、頸部節段型白癜風進行氦氖激光治療，每周1～2次，3例在（20±4）次治療后完全復色，6例在（158±32）次治療后76%～99%復色，15例在（132±76）次治療后51%～75%復色，12例在（89±47）次治療后26%～50%復色，2例在（69±45）次治療后復色 ≤ 25%，2例無復色，并未出現紅斑、大皰或色素沉著，且長期治療眼周未導致視力損害。

4.3 手術治療：穩定期節段型白癜風是手術治療的最佳適應證，手術復色率高，如果白斑內多數毛發發白，首選手術。手術包括組織移植（全層鉆孔微移植、薄層削片，負壓吸皰）和細胞移植（自體培養黑素細胞和非培養的表皮細胞懸液移植），口周、鼻旁、眼瞼等非平整部位可采用皮膚磨削法。雖然細胞移植復色率稍差于組織移植，但細胞移植可用于治療大面積皮損且有更好的美容效果，細胞移植不良反應少見，不良反應發生率最高的是全層鉆孔微移植，隨后是薄層削片和負壓吸皰表皮移植［29］。

Kumar等［30］簡化了傳統非培養的表皮細胞懸液移植方法，采用一個四隔室培養皿，加入胰蛋白酶，磷酸緩沖溶液后制成單細胞懸浮液，命名為四隔室法，并應用于6例節段型白癜風患者，其中4例達到90%～100%的復色，2例>75%的復色，該方法克服了實驗室設施和設備的限制，無需移液管、離心機等，是一種性價比高且簡單易行的方法。毛囊移植術適用于治療毛發區白癜風，可使皮損處白發復色，皮膚顏色融合較好，不易出現瘢痕，但不適用于大面積皮損，且皮損處色素恢復時間慢，Aziz Jalali等［31］對10例節段性白癜風患者進行毛囊移植術，2周后，60%患者在移植毛囊周圍出現了復色，6個月后，10例患者出現了2～9 mm的復色區。

手術治療節段型和非節段型白癜風均有效，超過半數患者可出現>50%的復色，節段型較非節段型復色面積大，且復色效果穩定，不會出現非節段型術后移植皮片的色素脫失，因此認為，節段型手術效果優于非節段型［20］。

4.4 聯合治療：可提高整體療效，減少復色所需時間及可能的不良反應［19］。主要有光療聯合外用藥物、光療聯合抗氧化劑、手術聯合光療等。

其他還有抗氧化劑、遮蓋治療、心理治療等，盡管通過積極治療，節段型白癜風可緩解或痊愈，但部分患者仍可能復發，因此，節段型白癜風的定期評估是必須的［2］。

5 結語

節段型白癜風具有特殊的臨床表現。發病機制有多種學說，涉及內源性及外源性等多種因素，但發病的起始、中間通路尚未明了，需更多的研究加以闡明。治療以局部治療為主，氦氖激光療效較好，308 nm準分子激光只能達到輕中度的復色（25%～50%），NB-UVB療效較差，穩定期節段型白癜風適宜選擇手術治療，復色效果好，不易復發。

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Update on segmental vitiligo

Mao Qiuxia,Jia Weixue,Xiao Xuemin,Li Chengrang.
Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Segmental vitiligo,a subtype of vitiligo,is distributed segmentally along cutaneous nerves.Compared with other types of vitiligo,segmental vitiligo has distinctive clinical manifestations,pathogenesis and treatment.It is characterized by early onset,asymmetric skin lesions,rapid progression,and low likelihood of spreading to other sites or being accompanied by other autoimmune diseases.The etiology and pathogenesis of segmental vitiligo remain unclear,and several hypotheses have been put forward,such as the neural theory,genetic theory,immunological theory and a new three-step theory.The first-line treatment of segmental vitiligo is avoidance of causative factors,topical application of glucocorticoids,calcineurin inhibitors,vitamin D3 derivatives,and oral administration of a small dose of glucocorticoids at rapid progression stage.The secondline treatment is narrow-band ultraviolet B,excimer laser or helium-neon laser,etc.Surgery may serve as the third-line treatment when repigmentation is unsatisfying.

Vitiligo;Ganglia;Clinical protocols;External application drugs;Phototherapy;Laser therapy

Li Chengrang,Email:nylcr72@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.014

2010年中央級公益性科研院所基本科研業務費專項（303-05-7059）

李誠讓，Email:nylcr72@163.com

2015-01-15）