補腎中藥在移植排斥反應中的應用研究概況

南如連

（廣州中醫藥大學第二臨床醫學院2013級碩士研究生，廣東廣州 510405）

器官移植雖然已成為臨床上治療多種器官功能衰竭疾病的重要途徑，但移植排斥反應仍然是影響移植物存活的主要因素之一，故移植術的成敗在很大程度上取決于移植排斥反應的防治。免疫抑制劑可降低移植排斥反應的發生，但毒副作用明顯，不宜長期使用，且該類藥物特異性低，對正常的免疫功能具有抑制作用，此外還存在費用昂貴等問題，患者難以承受。因此，尋求低毒、價廉的中醫藥抗移植排斥反應療法至關重要。近年來，補腎中藥在抗移植排斥反應方面得到廣泛的研究和應用，并取得一定的成果，茲將研究進展綜述如下。

1 復方研究

近年來，關于中醫復方抗移植排斥反應作用的研究較多，其中尤以補腎安胎法在腎移植排斥中應用的報道最多。其基本方是由安胎補腎藥（如杜仲、續斷、狗脊、桑寄生、苧麻根等）及益氣養血藥（如黃芪、黨參、當歸、生地黃、熟地黃等）組成。其機制是由于妊娠免疫調節與移植免疫機制類似，胚胎對于母體而言屬同種半異體移植物，自然流產可能是母體對胚胎的排斥反應。補腎安胎治法可增強母體對胚胎的免疫耐受，從而也應有助于減輕器官移植后的排斥反應［1］。葉朗清等［1］將安胎養血合劑（藥物組成:杜仲、續斷、狗脊、桑寄生、苧麻根、黃芪、黨參、當歸、生地黃、熟地黃）應用于腎移植術后患者23例，較未用安胎法治療的4例患者排斥反應次數減少，且存活率提高，并有3例在術后10、11、33個月均未發生排斥反應，該研究認為補腎安胎藥物通過調節機體免疫功能而發揮作用。在動物實驗研究方面，王巍等［2］研究中藥安胎養血合劑（藥物組成:生地黃、玄參、益母草、黃芩、杜仲、續斷、狗脊、丹參、川芎、當歸、甘草）可通過抑制移植腎細胞凋亡的機制對大鼠腎移植急性排斥反應發揮免疫抑制作用，從而延長移植大鼠的存活時間。孫德光等［3］研究中藥養血合劑（藥物組成:生地黃、玄參、益母草、黃芩、杜仲、續斷、狗脊、丹參、川芎、當歸、甘草）除對大鼠急性排斥反應有一定的抑制作用外，與環孢素A具有協同作用。此外，葉任高教授認為腎移植急性排斥反應中醫辨證多為氣陰兩虛型，治以益氣養陰，安胎固胎，方用葉氏家傳保胎方（藥物組成:杜仲、桑寄生、丹參、當歸、黨參、續斷、赤芍藥）配合六味地黃湯合四君子湯，明顯提高了患者的存活率。腎移植慢性排斥反應的中藥治療則以活血化瘀為主，用補陽還五湯治療，但仍需配合應用安胎法，可明顯減輕排斥反應［4］。唐麗麗等［5］研究由菟絲子、桑寄生、續斷、阿膠等補腎藥組成的壽胎丸有助于異體卵巢移植術后大鼠動情周期的恢復，與環孢素A聯合應用有明顯的協同作用，并能促進移植卵巢的成活，增加其質量和體積，從而起到抗同種異體卵巢移植模型急性排斥反應的作用。王幼萍等［6］研究發現，中藥喘可治注射液（主要成分:淫羊藿、巴戟天）可顯著延長小鼠異基因皮片移植存活時間，抑制刀豆蛋白A（Con A）誘導T細胞活化標志分子CD69表達，促進CD25表達，喘可治通過升高CD4+、CD25+T細胞水平而發揮免疫抑制效應可能是其作用機制之一。潘汝瑾等［7］采用中藥治療糖尿病患者同種異體胰島移植術后排斥反應7例，藥物組成:黨參、黃芪、黃芩、桑寄生、白術、當歸、續斷、生地黃、甘草等，取健脾益腎、益氣養血之義。結果:除1例移植3個胎胰療效較差外，其余均療效顯著，表明中藥可提高機體適應能力。王天保等［8］研究表明，泰山磐石飲（藥物組成:人參、白術、當歸、白芍藥、川芎、黃芪、黃芩、續斷、熟地黃、砂仁）可延長小鼠同種異位游離心臟移植的存活時間，且無明顯毒副作用，但效果不如西藥組（皮質類固醇加硫哇嗦吟）。提出中西藥聯合應用防治移植排斥反應的效果值得進行深入研究。馬東麗等［9］應用中藥復方菊花決明散加減（藥物組成:菊花、生白芍藥、鱉甲、赤芍藥、生石決明、蠶砂）治療高危角膜移植大鼠動物模型的排斥反應，發現該方能明顯延長角膜植片的存活時間，且該方主要通過降低CD8來抑制角膜移植免疫排斥反應，同時對自然殺傷細胞也有影響，但其免疫調控機制有待進一步研究。王學等［10］在兔甲狀腺移植排斥反應中，運用華西Ⅰ號方（藥物組成:桃仁、紅花、當歸、赤芍藥、熟地黃、川芎、丹參、金錢草、甘草等）灌胃給藥，對照組予地塞米松灌胃，2組用藥后動物血清中的總三碘甲狀腺原氨酸（T3）與總甲狀腺素（T4）水平接近，均明顯高于空白對照組，表明華西Ⅰ號方與地塞米松均可對抗甲狀腺移植排斥反應，但地塞米松副作用大。

2 單味藥研究

2.1 冬蟲夏草冬蟲夏草性溫，具有補肺益腎、陰陽雙補的功效，是名貴中藥材，也是研究時間最長，研究成果最多的抗移植排斥反應藥物之一。關于冬蟲夏草的抗移植排斥反應作用的研究報道主要集中在冬蟲夏草類中藥對同種皮膚移植、腎臟移植、心臟移植及角膜移植。孟明［11］實驗研究表明，冬蟲夏草提取物能延長小鼠同種異體移植皮片的存活時間，能增加小鼠脾臟CD8+亞群的細胞數，選擇性增強抑制淋巴細胞亞群而發揮其對免疫應答的負反饋調節作用。在腎移植方面，于惠元等［12］將硫唑嘌呤+環孢素A+醋酸潑尼松用于腎移植術后患者17例，治療組予人工培養的冬蟲夏草（Q80）替代硫唑嘌呤治療17例。結果:1年后，治療組存活率及移植腎存活率分別為100%、85.7%，對照組分別為100%、83.3%，差異無統計學意義（P＞0.05），提示在腎移植中，Q80可替代硫唑嘌呤作為免疫抑制劑。此外，研究還發現Q80能延長不同品系腎移植大鼠的存活時間，如與環孢素聯合應用，其免疫抑制作用更加明顯［13］。在心臟移植方面，張肖紅等［14］研究發現一定濃度的蟲草菌絲培養物（擬青霉）能通過抑制白細胞介素2（IL-2）活性及T淋巴細胞的免疫應答反應，從而抑制心臟移植大鼠排斥反應的發生。此外，擬青霉能抑制植物血凝素（PHA）刺激的T淋巴細胞的增殖轉化反應，使T淋細胞對刺激物的免疫應答水平降低。李貴仁等［15］在冬蟲夏草用于抗角膜移植排斥反應的應用研究中，建立穿透性異種角膜移植實驗模型（雞→新西蘭白兔），以探討冬蟲夏草抗角膜移植排斥作用。結果:對照組8只兔眼角膜植片在觀察期內均發生了明顯排斥反應，至4周時植片透明率為零，而冬蟲夏草組多數植片未出現排斥反應，至4周植片透明率為62.5%，說明冬蟲夏草對角膜移植有一定的免疫抑制劑作用。進一步研究表明，冬蟲夏草臨床用于穿透性角膜移植，植片透明率及排斥反應發生率與對照組（服用激素）比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明冬蟲夏草不僅有較強的免疫抑制作用，且與激素聯合應用可強化抑制作用［16］。

2.2 山茱萸山茱萸微溫不燥，具有補益肝腎、收斂固澀的功效，是近年研究較多的補益藥之一。山茱萸中山茱萸總苷是其抗排斥作用的主要成分。趙武述等［17］研究表明，山茱萸總苷能抑制淋巴細胞轉化、IL-2產生及IL-2受體表達等，從而發揮免疫抑制作用，并且通過實驗證明山茱萸總苷可明顯延長同種小鼠耳后皮下心肌移植物的存活時間，且與環孢素A聯合應用療效更為顯著。孟晶等［18］研究顯示，山茱萸總苷應用于大鼠同種異體穿透性角膜移植，可明顯抑制T淋巴細胞的增殖、單向混合淋巴細胞反應、T淋巴細胞活化表達CD分子及IL-2受體的表達。說明山茱萸總苷有抑制機體細胞免疫的功能。呂曉東等［19］運用淋巴細胞增殖反應、混合淋巴細胞反應、溶血空斑實驗及流式細胞技術觀察山茱萸免疫活性部位F-1C體外應用及口服對正常小鼠免疫反應和脾臟T淋巴細胞亞群的影響。研究表明F-1C具有更加明顯的免疫抑制作用，且抑制作用強于山茱萸總苷。并且有研究發現其免疫抑制作用強度可能與其炮制工藝有關，且炮制品抑制作用強度高于山茱萸生品［20］，這為今后進行的相關實驗研究提供一些新的研究思路。

2.3 其他其他一些補腎中藥如人參、補骨脂、菟絲子、五味子等在移植排斥中的應用也有報道。人參有大補元氣之效，其相關的研究主要集中在腎移植前后的應用，目前對其在腎移植前后的應用說法不一。洪用森等［21］將小劑量人參應用于腎移植術后患者，發現單味人參有利于抑制排斥反應的發生，并對逆轉排斥反應有一定的作用，其確切機制仍需進一步研究。但蘇祥扶［22］研究發現，腎移植前服用人參的患者發生移植排斥反應的幾率反而增高，而在移植后應用人參亦無臨床意義。這可能與臨床使用的人參種類不同有關。在心臟移植方面，樊永平等［23］發現分離后的乳鼠心臟經菟絲子的有效成分EOA-1保存液保存一定時間后，可提高乳鼠心臟移植的存活率，并延長其平均存活天數。莊紅明等［24］研究發現，異種小鼠心肌移植術前2 d灌服五仁醇（五味子提取物）后，術后心肌存活時間較0.9%氯化鈉注射液組明顯延長，并與小劑量免疫抑制劑組（潑尼松+硫唑嘌呤）療效相近。此外，張永圣等［25］用中藥異構補骨脂素加黑光照射，觀察其對兔異體皮膚移植后的存活情況以及免疫抑制作用。研究表明服藥加黑光照射組較對照組、單服藥及單照光組抑制皮片存活時間明顯延長（P＜0.01）;組織切片顯示，真皮上層小血管周圍淋巴細胞數較其他組明顯減少，說明移植排斥反應受到抑制，并且只有服藥加黑光照射才能起作用。

3 總結與展望

中醫學博大精深，臨床療效顯著，有關中醫藥在抗移植排斥反應中作用的研究歷史已久，補腎中藥是其中不可被忽視的一部分，但仍有許多方面有待于進一步完善發展。如何合理運用中醫藥基礎理論，結合中醫整體觀念，辨證使用補腎中藥，有效地發揮其抗移植排斥反應的作用是今后研究的一大方向。

（指導老師:吳順杰）

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（本文編輯:李珊珊）