連續性血液凈化療法對危重患者藥物清除率的影響＊

馬麗麗，許紅梅

連續性血液凈化療法對危重患者藥物清除率的影響＊

馬麗麗，許紅梅＊

通過查閱文獻，筆者了解了藥物本身藥理學以及連續性血液凈化治療的濾過膜材料、面積、孔徑大小，透析液/超濾液流速，過濾器使用時間，血液濾過模式以及濾過原理等對藥物清除率的影響，總結了連續性血液濾過治療對各類藥物清除率的研究進展，為臨床醫師調整治療方案，更好地進行個體化治療提供參考，為藥物清除率的進一步研究拓展了思路。

連續性血液凈化療法；連續性腎替代治療；藥物清除率

近年來連續性血液凈化治療（continuous blood purification，CBP）在臨床中應用越來越廣泛，并有效地改善了患者的預后，成為危重患者的重要救治措施。CBP在清除電解質、含氮廢物、細胞因子達到治療目的的同時對藥物也起到一定的清除作用，文獻證實它可降低體內有效藥物濃度，進而起到藥物劑量調整的作用［1-3］。因此，探究危重患者接受CBP治療時對藥物清除率的影響，對于臨床安全、合理應用藥物具有重要的意義。

1　連續性血液凈化療法

連續性血液凈化療法又名連續性腎替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）是采用每天連續24 h或接近24 h的一種連續性血液凈化療法以替代受損腎功能，連續、緩慢、等滲清除水分和溶質的治療方式的總稱。根據濾膜或透析膜的材料成分及膜面積、治療的持續時間、血液流速、透析液或超濾液流速以及置換液是前置換或是后置換的不同，分為不同的治療模式。CVVH是最常用的CRRT方式［4］。CRRT中液體和代謝廢物及藥物的清除主要有3種機制：彌散、對流及吸附。連續性靜脈-靜脈血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVHD）主要應用彌散原理，連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuousvenovenous hemofiltration，CVVH）主要應用對流原理對藥物和溶質進行清除，連續靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）則同時應用彌散和對流的原理，因此其清除率高于其他兩種凈化療法。

2　藥物藥理學特性對藥物清除率的影響

藥物本身分子量、血漿蛋白結合率和分布容積（volume of distribution，Vd）是影響藥物清除率的重要因素。提取率（extraction ratio，ER）是指血漿中溶質通過濾器清除的比例，ER=（動脈端溶質濃度—靜脈端溶質濃度）/動脈端溶質濃度，清除率（clearance，CL）CL=ER×血液流速。低分子量和低Vd的藥物，它們主要分布在細胞外間隙，并且是低蛋白結合率，因此它們很容易被CRRT清除。相反，大分子的物質、親脂性或高蛋白質結合率、較大的Vd的藥物，則不會被這些透析方式清除。如果一種溶質的Vd比身體總水分大或約占總體重量的60%（即0.6 L/kg）其和組織的結合就非常有意義，不大可能被CRRT高效的清除。

溶質也可以存在于細胞內，包括脂肪儲存、結合于血漿或結合組織蛋白質。細胞內空間作為一個存儲藥物的第二空間。隨著時間的推移，物質會從細胞內移出到血液里，使藥物重新分配。不同的物質，再分配的速率變化很大，并可能影響CRRT的應用［4］。

3　CBP對藥物清除率的影響

3.1濾過膜對藥物清除率的影響血濾器對藥物的清除能力受膜的材料、膜面積、孔徑的大小及濾器膜的通透性的影響。聚砜膜的通透性＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素，高分子合成膜如聚丙烯腈等對中、大分子藥物的清除能力強，而纖維素膜對小分子藥物的清除能力強，膜的面積越大藥物的清除能力越強。再者，不同的膜吸附能力也不同，Tian［5］通過體外模型研究血濾器對阿米長星清除率的影響時發現聚丙烯腈（PAN）濾波器對丁卡那霉素的吸附顯著大于聚酰胺過濾器。

3.2透析液/超濾液流速對藥物清除率的影響透析液/超濾液流速通過影響對流的速率從而影響了藥物的清除率。Davies等［6］證實連續性動脈靜脈血液透析時，隨著流速的增大，對各種溶質的清除率也隨之增加。因此相同治療模式下，透析液/超濾液流速越大，藥物的清除率越大。

3.3過濾器使用時間對藥物清除率的影響對于大多數藥物，CRRT對它的清除是依靠對流或擴散的原理。在血液流經過濾器的最初幾分鐘里在原有膜表面形成一個蛋白質二級膜，使膜變厚阻礙對流溶質的清除［7］。De Vriese［8］研究用CRRT治療感染性休克時發現細胞因子的清除率受過濾器使用時間的影響，Pasko［4］認為過濾器使用12 h后溶質的清除率顯著降低，Churchwell在研究清除率與時間的關系時發現過濾器的壽命對尿素和肌酸酐等小分子物質可能影響不大，但會降低藥物的清除率［9］。早期的報告指出，過濾器平均壽命約24 h［10］，隨著技術的改進，枸櫞酸等抗凝藥的使用，使過濾器和管路的壽命增加［11］?，F在制造商在說明中建議可使用48～72 h。

3.4CBP模式對于藥物清除率的影響目前重癥監護室最常用的治療模式是CVVH，CVVHD和CVVHDF。不同模式清除溶質及藥物的原理也不同。Churchwell等［9］報道當在任何給定的透析/超濾流速時藥物的清除率：CVVH＞CVVHDF＞CVVHD。

3.4.1對流對藥物清除率的影響血液濾過時，血液中的水分在跨膜壓作用下由血液側對流至濾過液側，血液中能通過膜的藥物也隨著水分的傳遞從血液進入濾過液，從而被清除。血液濾過中用對流方法對溶質的清除幾乎不受相對分子質量的影響，其對各種溶質、藥物的清除溶質能力可以用篩分系數（Sc）表示，即超濾液中某溶質濃度（Cuf）和血漿中濃度（Cp）比值來表示，也可以用二者的藥時曲線下面積之比表示Sc=Cuf/Cp或者Sc=AUCuf/AUCp.。但是Sc是一個動態的參數，有賴于膜的使用壽命和濾過分數（Quf/Qb：超濾液流速/血液流速）。對流清除率的公式可以表示為：KEF=2（XEF×QEF）/（X1+X0）。KEF為對流清除率、XEF為廢液中物質的濃度、QEF為流出液速度、X1動脈端物質的濃度、X0靜脈端物質的濃度。

另外，在血液濾過過程中會產生超濾液，為了維持足夠的循環容量，需要替代液的補充。在血液濾過過程中，根據替代液補充的先后順序分為前稀釋和后稀釋，不同的稀釋模式在一定程度上也可以影響藥物的清除。Uchino等［12］研究發現在高容量血液濾過中前置換和后置換會影響藥物和一些小分子物質的清除率和濾過系數。Brunet等［13］在研究前稀釋液對清除率的影響時發現，前置換液稀釋了血液中的藥物濃度，大約能夠降低15%～20%的藥物清除率。而在實際操作中，往往同時遇到前稀釋和后稀釋，因此使溶質清除率的計算更加復雜。

3.4.2彌散對藥物清除率的影響彌散作用是根據Gibbs—Donnon膜平衡原理，水分從滲透濃度低的一側向高的一側滲透，溶質從濃度高的一側通過半透膜向低的一側移動，最后達到動態平衡。溶質被清除的效能取決于濃度梯度和透析膜的孔隙率及膜面積，與對流清除相比，擴散清除的能力隨溶質分子量增加而下降，因此傳統透析膜比高分子合成膜受相對分子質量的影響更大［14］。

透析中用透析液的飽和度（Sd）來反應清除各種溶質和藥物的能力。Sd為用透析液中藥物的濃度（Cd）與血漿中的藥物濃度（Cp）的比值來表示，或根據二者藥時曲線下的面積的比值來表示即Sd=Cd/Cp或者Sd=AUCd/AUCp。其中Sd的影響因素包括藥物的血漿蛋白的結合率、膜孔徑的表面積、規格、厚度、所用藥物的分子質量和透析溶液流量與血流量的比值等。

3.4.3彌散/對流結合對藥物清除率的影響連續性的血液透析濾過（CVVHDF）是將彌散和對流結合起來。理論上，在采用后稀釋模式時，藥物的清除率（CLHDF）可以通過彌散清除率（CLHD）與對流清除率（CLHF）之和來表示CLHDF=CLub+CLHF。而Brunet等［15］認為CVVHDF模式對溶質和藥物的清除并不僅僅是將單一的清除率相加，其對藥物的清除更為復雜。Cussonneau等［16］認為CVVH的清除率可表示為：CLhf=S×Quf×［Qh/（Qh+Qsubst）］，S=2Cef/（Ca+Cv），Quf、Qh、Qsubst分別為濾液、血液及置換液的流速，Cef、Ca、Cv分別為濾液、濾器動脈端和靜脈端溶質的濃度；CVVHDF中清除率為：CLhdf=1-Fb×（Quf+Qd），Fb為藥物的血漿中蛋白結合率。

4　CBP對其他藥物清除率的影響

4.1CBP對抗生素清除率的影響由于CRRT對抗生素類藥物清除率的影響，Trotman等［17］早在2005年通過全面回顧Medline文獻，制訂了成人危重患者接受CRRT時常用抗生素的推薦劑量。近期Paciullo［18］讓4例接受CVVH治療的患者接受20 mg/kg萬古霉素靜脈滴注1 h，并在給藥后4 h、24 h、36 h測血藥濃度，結果24 h時僅1例可檢測到萬古霉素濃度（5.2 mg/L），Petejova［19］同樣發現17 例CVVH治療的膿毒癥伴急性腎損傷的患者應用萬古霉素的第1天CRRT對萬古霉素的清除率占腎功能正常人的萬古霉素總清除率的50%～60%，可見CRRT增加了藥物的清除率需要加大萬古霉素的用量。Ulldemolins等［20］認為CRRT對β-內酰胺類（美羅培南，哌拉西林和頭孢曲松）的清除率增加因此在首次應用藥物時需要額外增加劑量，同時在以后的每天應檢測血藥濃度來調整劑量。Taccone［21］認為建議的10 mg/kg的阿米卡星負荷劑量可能因為CRRT的清除作用導致血藥濃度不足，當用25 mg/kg的最大劑量時患者血清的峰值濃度為＞64 mg/L，這相當于歐洲委員會藥敏試驗的8倍濃度，氨基糖苷類具有較大腎毒性，因此在應用時要做好血藥濃度的檢測。而對阿尼芬凈的研究中Aguilar［22］發現CRRT對阿尼芬凈清除的影響似乎可以忽略不計，同樣Hirata［23］對接受米卡芬凈治療的9例未接受CRRT和4例需要CVVHDF維持電解質平衡的患者進行對比發現CVVHDF下Vd為（17.5± 4.4）L，CLTOTAL為（1.4±0.7）L/hr，與未用CVVHD的比差別不大，因此無須調整劑量。

4.2CBP對依諾肝素清除率的影響Isla等［24］通過研究發現CRRT時濾過膜對伊諾肝素有不同的吸附作用，AN69膜比聚砜膜對伊諾肝素的清除率低。在CVVH模式下，AN69的濾過系數為0.34± 0.04，而聚砜膜為0.21±0.03；在CVVHD模式下，AN69的濾過系數為0.38±0.04，而聚砜膜為0.16± 0.03。因此他們建議根據不同濾器及模式調整伊諾肝素的劑量。

4.3CBP對鎮靜藥清除率的影響Swart等［25］研究20個腎功能衰竭接受CVVH治療的危重患者，分別接受咪達唑侖（n=10）或勞拉西泮（n=10）連續輸液，檢測結果發現CVVH不能有效清除咪達唑侖和勞拉西泮。Bolon等［26］同樣發現在CVVHD模式下咪達唑侖CLCRRT為0.13～4.70 ml/min，篩分系數0.006～0.26，半衰期7.6～22.8 h，Vd為1.2～3.2 L/kg，1-羥基咪達唑侖CLCRRT為0.14 ml/min，篩分系數0.007，1-羥基咪達唑侖葡糖苷酸的CLCRRT為7.8～12 ml/min，篩分系數0.36～0.63，可見咪達唑侖不能通過CVVHD有效去除，因此無須調整咪達唑侖的劑量。

4.4CBP對免疫抑制藥清除率的影響Cussonneau［16］研究CVVHD和CVVHDF下對霉酚酸（MPA）和其代謝物酚醛葡糖苷酸（MPAG）的清除率影響時發現篩分系數0.02～0.04（MPA）、0.16～0.33（MPAG），清除率0.71～2.28 ml/min（MPA）、7.52～19.45 ml/min （MPAG），筆者認為蛋白結合率高的MPA不會被CRRT有效的清除，因此無須改變用量。

綜上所述可見，隨著近年來CRRT技術在臨床當中的廣泛應用，對于CRRT對藥物清除率的研究也日益增多。濾器膜的材料、面積、孔徑大小，透析液/超濾液流速，過濾器使用時間，不同模式以及藥物本身的特點等都會影響藥物的清除率，并且引起臨床應用藥物時的劑量調整。目前人們已經研究了CRRT對眾多藥物清除率的影響尤其是抗生素藥物，并有效地指導了臨床用藥。而對于血流動力學的不穩定的危重患者常常需要使用血管活性藥物來維持生命和器官灌注，已有研究表明應用CRRT后去甲腎上腺素用量減少。2001年，Cole等［27］對ICU收治的11例感染性休克和MODS的患者進行了一項隨機交叉設計的臨床研究，結果顯示HVHF 與CVVH治療時去甲腎上腺素需要量均減少。Honore等［28］發現CBP可使心臟指數提高，去甲腎上腺素的用量明顯減少。但是目前尚無CBP對血管活性藥物的藥效學及清除率影響的研究。對CRRT中血管活性藥物藥動學特性的研究有助于醫師和藥師調整治療方案，更好地進行個體化的治療。因此根據現代ICU內的具體情況建立更多的藥動學模型，做更多應用血管活性藥物的臨床研究，成為未來研究的一個新的方向。

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［本文編輯：韓仲琪］

Influence of continuous blood purification on the drug clearance ratio of the critical patients

MA Li-li，XV Hong-mei.The Affiliated Hospital of Binzhou Med.College，Binzhou，Shandong 256600，China

Through literature search authors reviewed following issues as the drug clearance is effected by the pharmacology of the drug-itself，filtration membrane material，size，pore size，dialysate/ultrafiltrate flow rate，filter usage time，hemofiltration mode and filtration principles and so on when a patient is receiving continuous blood purification；also summarized the research progress on drug clearance effected by continuous blood purification. Above-mentioned materials could provide a reference for clinicians to adjust the treatment plan and implement individualized treatment，as well as a pioneering idea for further study about drug clearance.

Continuous blood purification（CBP）；Continuous renal replacement therapy（CRRT）；Drug clearance ratio

R459.5

A

山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（編號：2013WS0310）

256600山東濱州，濱州醫學院附屬醫院（馬麗麗，許紅梅）

許紅梅，Email：hmx58@163.com