A、B期原發性肝癌患者證候特點初探

劉蕊潔 葉永安

(北京中醫藥大學2012級博士研究生，北京 100029)

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌－肝內膽管細胞癌混合型等不同病理類型，其中HCC占90%以上，是我國常見的惡性腫瘤之一，全球第七大常見腫瘤、第三大致死性腫瘤［1］。PLC起病隱匿，一旦出現臨床癥狀，其病程往往已進入中、晚期，預后極差。中醫藥治療PLC歷史悠久，但中醫古籍并無“肝癌”一名的明確記載，各家學說中對于其病證特點、辨證依據及論證用藥散在多個病名之中，如“肝積”、“積聚”、“癥瘕”、“黃疸”等。PLC病程長，具有慢性疾病正邪相爭、勝負偏重的復雜演變過程，處于不同時期的證型多有偏差。為此，我們通過對97例A、B期PLC患者中醫證候的分布特點進行歸納總結，以期為其分期辨證論治提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照2011年“原發性肝癌診療規范”(2011版)［2］確診為 PLC，臨床分期參照2010 年“巴塞羅那(BCLC)臨床肝癌分期”［3］為A、B期。中醫辨證標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］辨證。

1.1.2 納入標準 ①年齡18～85歲之間;②符合PLC診斷標準;③自愿參加調查;④BCLC臨床肝癌分期為A、B期。

1.1.3 排除標準 ①合并有肝昏迷、大出血、休克等病情危重，或正在實施搶救者，或調查中不能配合者;②行外科治療、介入治療、消融治療或放射治療1周內者;③合并有心血管、腎臟、血液系統等嚴重原發性疾病及精神病患者;④精神異常不能表達自身感受者。

1.2 一般資料 選取2011－09—2012－03于北京中醫藥大學東直門醫院(65例)和北京大學第一附屬醫院(32例)門診(45例)及住院(52例)的PLC患者97例，均為初發病例，其中男76例，女21例;年齡30～85歲，平均(60.4±9.27)歲;其中乙型病毒性肝炎病毒(HBV)感染者72例，丙型病毒性肝炎病毒(HCV)感染者10例;76例有明確肝硬化病史，最短1年，最長15年，平均(5±2.3)年;A期54例，B期43例。

1.3 研究方法

1.3.1 證候調查表編制 以“原發性肝癌”(或“肝癌”或“肝細胞肝癌”)AND“中醫證候”(或“癥狀”)為主題詞，檢索1980－01—2012－03中國知網(CNKI)、維普及萬方數據庫，檢索文獻357篇，通過摘要及全文閱讀，最終納入其中涉及癥狀名稱的文獻53篇。對53篇文獻經過常見癥狀總結、相似癥狀提煉等方法，從中篩選PLC一般、特殊癥狀49個，形成PLC臨床癥狀條目池。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］中PLC證候表述設計《原發性肝癌的中醫證候調查問卷》初稿，通過專家咨詢及15例PLC患者實際調查，對其信度及效度進行考察后進行修訂，形成正式《原發性肝癌的中醫證候調查問卷》。

1.3.2 調查方法 由經過培訓的錄入人員通過向患者及其家屬詢問既往史、癥狀填寫調查問卷，并摘錄距調查時間最近的正規醫院相關檢查、檢驗指標(包含肝功能、血常規、血凝檢測及腫瘤標志物等相關指標)。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］中肝癌的證候分類，將調查問卷中的癥狀主要歸納為5種基本證候，分別為氣滯證、血瘀證、脾虛證、濕熱證及陰虛證，含有2種及以上基本證候者為復合證候。為觀察主要復合證候中各病例癥狀的嚴重程度，選取病例數＞10例的3個復合證候，將其中每個證候中各病例癥狀的量化分數求和，進行組間比較，并對相關實驗室指標包括肝功能指標［丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ－谷氨酰轉肽酶(γ－GT)、白蛋白(Alb)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBiL)］、血凝指標［凝血酶原活動度(PT%)、凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)］、腫瘤標志物［血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)］及血常規［白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hgb)、血小板計數(PLT)］進行檢測及比較。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，癥狀、基本證候及復合證候的構成采用頻數表達，結果以降序排列;分析各證型的計數資料應用χ2檢驗;計量資料采用均數±標準差(±s)表示，方差齊時選用t檢驗，方差不齊時選用非參數檢驗。

2 結果

2.1 97例 PLC患者主要癥狀分布頻率 見表1。

表1 97例PLC患者主要癥狀分布頻率

由表1可見，PLC癥狀出現頻率居前3位的分別為痞塊(97.9%)、神疲乏力(85.6%)、食后脘脹(74.2%)。

2.2 97例 PLC患者舌象、脈象分布頻率 見表2。

表2 97例PLC患者舌象、脈象分布頻率

由表2可見，PLC患者以淡紅舌、薄黃苔及細脈為主。

2.3 97例 PLC患者基本證候分布頻率 見表3。

表3 97例PLC患者基本證候分布頻率

由表3可見，PLC患者以脾虛證為主，其次為氣滯證、濕熱證。

2.4 97例 PLC患者復合證候分布頻率 見表4。

表4 97例PLC患者復合證候分布頻率

由表4可見，包含2個證候復合證候有脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證、脾虛+血瘀證、脾虛+陰虛證、氣滯+濕熱證，累計占總證候62.9%，其中脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證分布頻率明顯高于脾虛+血瘀證、脾虛+陰虛證、氣滯+濕熱證，比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。氣滯+脾虛+濕熱證分布頻率高于氣滯+血瘀+脾虛證、脾虛+濕熱+陰虛證、氣滯+脾虛+陰虛證、血瘀+脾虛+濕熱證，比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.5 97例PLC不同證候癥狀分布頻率見表5、6、7、8、9。

表5 脾虛證主要癥狀分布頻率

表6 氣滯證主要癥狀分布頻率

表7 濕熱證主要癥狀分布頻率

表8 血瘀證主要癥狀分布頻率

表9 陰虛證主要癥狀分布頻率

2.6 3種主要復合證候癥狀量化值比較 見表10。

表103 種主要復合證候癥狀量化值比較±s

表103 種主要復合證候癥狀量化值比較±s

脾虛+濕熱證24 9.76 ±4.40氣滯+脾虛證 20 12.75 ±5.55氣滯+脾虛+濕熱證12 29.14 ±8.74

對表10的3種證候癥狀量化值進行非參數檢驗，秩均值依次為脾虛+濕熱證＜氣滯+脾虛證＜氣滯+脾虛+濕熱證。

2.7 3種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規比較 見表11。

表113 種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規比較±s

表113 種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規比較±s

與氣滯+脾虛+濕熱證比較，*P＜0.05

ALT(U/L)62.30 ±47.39 42.13 ±24.38 61.57 ±22.13 AST(U/L) 66.10 ±47.10* 60.04 ±45.13* 110.49 ±66.33 TBiL(μmol/L) 44.92 ±53.83 37.15 ±45.25 61.23 ±42.30 Alb(g/L) 34.37 ±5.40 35.34 ±6.51 32.90 ±4.94 γ － GT(U/L) 114.17 ±91.78 104.12 ±115.75 136.86 ±114.38 ALP(U/L) 150.80 ±118.51 123.86 ±89.03 138.80 ±64.05 PT(s) 13.29 ±3.46 13.13 ±3.86 13.86 ±2.36 PT% 84.54 ±17.01 84.05 ±19.62 79.81 ±14.87 APTT(s) 31.05 ±5.70 30.25 ±4.61 32.29 ±5.11 AFP(ng/mL) 266.22 ±430.92* 258.75 ±431.27* 739.16 ±532.49 CEA(ng/mL) 3.38 ±2.91 5.37 ±2.23 4.01 ±2.90 WBC(×109) 5.41 ±2.23 5.17 ±2.05 5.50 ±2.01 RBC(×1012) 3.59 ±0.83 3.68 ±0.87 3.80 ±0.66 Hgb(g/L) 118.68 ±22.72 118.65 ±23.23 118.50 ±20.20 PLT(×109)128.12 ±59.57 132.30 ±69.97 158.93 ±85.49

由表11可見，氣滯 +脾虛 +濕熱證 AST、AFP數值高于脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證(P＜0.05)，其余指標組間比較差異均無統學意義(P＞0.05)。

3 討論

PLC的發生是一個多步、涉及多染色體改變的復雜過程，嗜肝病毒如HBV、HCV感染，嚴重酗酒、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等因素均可直接或間接造成肝細胞損傷、肝纖維異常增生，最終引起 PLC［5］。同時，該病起病隱匿，確診時往往已進入中、晚期，外科手術切除和肝移植是根治性療法，但約有56%患者在接受手術1年內復發，即使進行根治術后，患者5年生存率仍不到 5%［2］。

肝癌屬中醫學脅痛、積聚、黃疸等范疇，目前肝癌的中醫辨證尚未建立統一標準，且由于該病病情復雜，不同時期表現各有不同，其證候特點亦有所不同，大規模的證候調查亟待開展。為了有針對性的對早期PLC中醫證候特點進行觀察，本研究只納入BCLC分期中A、B期患者。通過歸納我們發現，84.5%(82/97)的PLC患者具HBV或HCV病史，這與目前國內95%肝癌患者具有HBV感染背景，10%有HCV感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染的現狀有因果關系［2］?！奥愿窝住卫w維化→肝硬化→肝癌”的病情進展已得到廣泛證實，雖然HBV和HCV感染者可不伴有臨床癥狀，但有效的抗病毒治療對于延緩或阻止病情發展十分重要。

PLC病程較長，其病因、病機復雜。發病多始于濕熱疫毒之邪侵入人體中焦，引起肝失疏泄，肝氣郁滯，木壅土郁，脾失健運，濕熱中阻，正虛邪戀，氣、血、濕、熱阻于中焦，積于脅下，發為本病。其中肝郁脾虛為發病基礎，濕熱、陰虛、血瘀為常見病機。外邪初入，正氣尚足，則以氣滯、濕熱為主證，若正氣損傷，則見脾虛證候。由于本病病程較長，病機復雜，又可見氣滯、脾虛、濕熱相兼為病。感邪日久，消灼陰液，或久病入絡入血，便可出現陰虛證或者血瘀證。本研究調查發現，神疲乏力、食后脘脹、腹脹、脅痛、食欲不振、尿黃、口渴、形體消瘦、大便溏瀉、頭身困重、便下不爽、惡心嘔吐、面色晦黯、黃疸為A、B期PLC患者常見的癥狀，體現出早期PLC患者存在脾虛肝郁、濕熱內蘊、虛實夾雜的病機特點，與以“脾虛證”最常見，其次為“氣滯證”及“濕熱證”多見的基本證候分布特點相符。隨著病程延長，疾病進一步發展，其病機也越發復雜，故含有2種及以上基本證候的復合證候較多，出現以“脾虛證”并見“氣滯證”或“濕熱證”的證候分布特征。隨著病情進一步發展，患者不適程度增加，導致含有3種基本證候的“氣滯+脾虛+濕熱證”患者癥狀量化評分高于“脾虛+濕熱證”及“氣滯+脾虛證”。痞堅之處，必有伏陽，氣滯、濕熱阻于中焦日久，化燥傷陰，可致陰虛;若久病入絡入血，瘀血內生，積于脅下，形成血瘀證。陰虛證及血瘀證皆是PLC發展至晚期、病情較為嚴重的證候，本研究由于病例納入為早期PLC患者，故此二證較少見。由以上可見，早期PLC患者即出現以神疲乏力、消化系統癥狀為特征的“脾虛證”，可伴見肝郁氣滯或濕熱內蘊的證候，而隨著病情發展，病機逐漸復雜，出現復合證候，但總以脾虛證為核心病機，兼見氣滯證、濕熱證，隨著患者自身不適的增強，三者相兼出現時，針對本研究涉及的PLC病例，該時期病機最為復雜。

為了進一步觀察患者自身癥狀的加重與病情發展的相關性，本研究引入臨床上用于評價PLC患者病情發展的常用檢測指標，包括肝功能、血常規、凝血指標及腫瘤標志物的相關指標。其中AST是評價肝損傷的敏感性指標，在早期PLC中即有升高。AFP與PLC病情進展及預后存在一定相關性。本研究顯示，氣滯+脾虛+濕熱證患者AST及AFP水平高于脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證，顯示隨著患者癥狀的加重、辨證的復雜，其相關實驗室指標異常情況也加重，患者癥狀、辨證與有關檢測指標具有一定的相關性。脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證肝癌患者各項檢驗指標差異無統計學意義(P＞0.05)，考慮與入組患者均為早期PLC，肝臟代償狀態及一般情況相對較好。從一定程度上說明了中醫學證候判斷的標準是以患者癥狀為出發點，而處在同一疾病分期、化驗檢驗指標相近的患者，可受患病因素、個人體質及生活背景不同等因素影響而產生不同證候特征，PLC的中醫證型與客觀指標的內在對應關系有待開展大規模調查與探索。

綜上，通過對97例A、B期PLC患者證候分布特征的研究，初步發現該時期以脾虛、氣滯、濕熱為3個基本病機，隨著疾病發展，出現以“脾虛證”為基礎，兼見“氣滯證”及“濕熱證”的復雜病機變化，為指導臨床分期辨證提供了一定的研究數據及基礎。

［1］ Tanase AM，Dumitrascu T，Dima S，et al.Influence of hepatitis viruses on clinicopathological profiles and long－term outcome in patients undergoing surgery for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2014，13(2):162 －172.

［2］ 中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范(2011 版)［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16(10):929－946.

［3］ Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update［J］.Hepatology，2011，53(3):1020－1022.

［4］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:208－215.

［5］ Singal AG，Pillai A，Tiro J.Early Detection，Curative Treatment，and Survival Rates for Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis:A Metaanalysis［J］.PLoS Med，2014，11(4):1 －20.