分子靶向藥物索拉非尼在肝細胞癌治療中的應用

陳進宏

（復旦大學附屬華山醫院外科 上海 200040）

分子靶向藥物索拉非尼在肝細胞癌治療中的應用

陳進宏*

（復旦大學附屬華山醫院外科 上海 200040）

肝細胞癌的發病率和死亡率仍居高不下，手術是其治療的首選方法，但手術切除率低，腫瘤易復發、轉移。多靶點激酶抑制劑索拉非尼是第一個被批準用于治療肝細胞癌的分子靶向藥物。本文就索拉非尼在肝細胞癌治療中的臨床作用、與其他治療手段的聯合應用和毒副反應的防治等作一綜述。

肝細胞癌 索拉非尼 分子靶向治療

肝細胞癌現居中國惡性腫瘤患者死亡原因的第二位，中國肝細胞癌的發病和死亡人數均占全球50%以上，其中78%的患者伴有乙型肝炎為主的肝病[1]。手術仍是肝細胞癌的首選治療方法，但因肝細胞癌起病隱匿，確診時大多數（約80%）患者的疾病已至中、晚期[2]，加之患者多還合并肝硬化等多種因素，故手術切除率低，腫瘤易復發、轉移，臨床上急需有其他有效的治療手段。

分子靶向治療是指以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點，選用針對性的阻斷劑以達到抑制腫瘤生長及轉移效果的一種治療方法。近年來已有包括小分子的表皮生長因子受體抑制劑、針對某些特定腫瘤細胞標志物的單克隆抗體、抗腫瘤血管形成的藥物和多靶點激酶抑制劑等用于治療肝細胞癌的研究報告，其中多靶點激酶抑制劑索拉非尼已被臨床證實具有明確的療效而得到廣泛應用[3-4]。本文就索拉非尼在肝細胞癌治療中的應用現狀作一概要介紹。

1 治療肝細胞癌的有效性

索拉非尼是一個多靶點的分子靶向藥物，作用于Raf-MEK-ERK信號傳導通路，同時也作用于血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor）-β的酪氨酸激酶。在細胞學和動物模型中，索拉非尼均顯示有強力的抗肝細胞癌活性[5-6]。

一項多國、多中心、前瞻性的Ⅲ期臨床隨機、對照試驗（“SHARP”研究）評價了索拉非尼對肝細胞癌的治療效果。該研究共納入602例既往未接受過任何治療的進展期肝細胞癌患者，其中治療組299例，服用索拉非尼2次/d、400 mg/次治療；對照組303例，服用安慰劑治療。結果顯示，治療組和對照組患者的中位生存期分別為10.7和7.9個月（HR＝0.69,P＝0.001），中位至疾病進展時間分別為5.5和2.8個月（P＝0.001）[7]。另一項研究（“ORIENTAL”研究）觀察了索拉非尼治療亞太地區晚期肝細胞癌患者的療效，而這類患者大多具有肝硬化背景?；颊甙?∶1比例隨機入組，其中治療組150例，服用索拉非尼2次/d、400 mg/次治療；對照組76例，服用安慰劑治療。結果顯示，治療組和對照組患者的中位生存期分別為6.5和4.2個月（HR＝0.68,P＝0.014），中位至疾病進展時間分別為2.8和1.4個月（P＝0.001）[8]。依據上述研究數據，歐盟委員會批準索拉非尼用于肝細胞癌治療；美國FDA批準索拉非尼用于不能手術切除的肝細胞癌治療；中國食品藥品監督管理總局批準索拉非尼用于不能手術切除或有遠處轉移的肝細胞癌治療。索拉非尼是第一個獲準治療肝細胞癌的分子靶向藥物。

術后高復發、轉移率是肝細胞癌患者生存率不能獲得顯著提高的重要因素。為此，已有研究觀察了索拉非尼用于肝細胞癌患者術后輔助治療的療效。動物實驗顯示，肝細胞癌模型小鼠接受手術切除后4 d即可出現肝內復發灶，2周時所有小鼠均出現了復發灶；但使用索拉非尼治療則能使小鼠的肝內復發率降低40%，2周時小鼠腹腔內的轉移率也顯著降低[9]。一項回顧性研究發現，在索拉非尼用于8例肝細胞癌患者肝移植術后輔助治療中，1例（12.5%）在隨訪中出現腫瘤復發，而8例對照組患者中有4例（50.0%）出現腫瘤復發；兩組患者的1年無病生存率分別為85.7%和57.1%，1年總生存率分別為87.5%和62.5%[10]。不過，一項共納入1 114例接受根治性切除術后肝細胞癌患者的大型、前瞻性的臨床隨機、對照研究（“STORM”研究）卻顯示，索拉非尼組和對照組患者的無病生存率、總生存率和至復發時間均無顯著差異[11]。對此，一些學者提議，可將接受根治性手術治療后的肝細胞癌患者分層，以進一步觀察索拉非尼對不同分層患者的治療療效[12]。

2 聯合其他治療手段治療肝細胞癌的有效性

索拉非尼用于肝細胞癌治療的有效性已得到臨床證實，但其總體療效還不令人滿意，故需進一步研究索拉非尼聯合其他治療手段治療肝細胞癌的有效性。

2.1 聯合經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）治療

TACE被認為是中期肝細胞癌的標準治療手段[13]，但單純TACE治療的遠期療效有限。一項前瞻性的臨床研究（“START”研究）正在評價索拉非尼聯合TACE治療肝細胞癌患者的療效和安全性。中期分析結果顯示，索拉非尼聯合TACE治療147例患者的總疾病控制率為91.2%、總有效率為52.4%，且未見嚴重不良反應出現[14]。國內進行的一項大規模、多中心、回顧性臨床研究觀察了索拉非尼聯合TACE治療222例中、晚期肝細胞癌患者的療效，發現全部患者的中位生存期為12個月[15]。該研究還對巴塞羅那臨床肝癌分期為C期的患者進行了分層分析，結果顯示巴塞羅那臨床肝癌分期為C1期和C2期患者的中位生存期分別為17和7.7月，表明索拉非尼聯合TACE治療可顯著延長經過優選的中、晚期肝細胞癌患者的生存期。另一項納入90例進展期肝細胞癌患者的隊列研究也顯示，索拉非尼聯合TACE治療組患者的中位生存期為27個月，而單用TACE治療組患者的中位生存期為17個月[16]。目前，除上述“START”研究外，還有一項前瞻性的臨床隨機、對照研究（“SPACE”研究）也在評價索拉非尼聯合TACE治療中期肝細胞癌患者的療效，且初步結果同樣較令人滿意，提示應持續關注索拉非尼聯合TACE治療肝細胞癌的研究進展。

2.2 索拉非尼聯合化療藥物治療

在一項多中心Ⅱ期臨床雙盲試驗中，96例晚期肝細胞癌患者被隨機分組并分別接受阿霉素（60 mg/m2）聯合索拉非尼（2次/d、400 mg/次）和阿霉素（60 mg/m2）聯合安慰劑治療。隨訪近2年后發現，索拉非尼組和對照組患者的中位生存期分別為13.7和6.5個月（HR＝0.49,P＝0.006）[17]。一項納入53例晚期肝細胞癌患者的臨床研究顯示，索拉非尼聯合小劑量氟尿嘧啶治療晚期肝細胞癌患者的中位疾病無進展時間為3.7個月，中位生存期為7.4個月[18]。在另一項臨床研究中，49例晚期肝細胞癌患者先接受吉西他濱、奧沙利鉑和索拉非尼治療6個療程，然后服用索拉非尼維持治療，結果顯示中位至疾病進展時間為10.3個月，中位生存期為15.7個月[19]。索拉非尼聯合化療藥物治療肝細胞癌的作用還需得到更多前瞻性的臨床研究的證實。

2.3 索拉非尼聯合其他分子靶向藥物治療

雖然一項索拉非尼聯合厄洛替尼治療的Ⅲ期臨床隨機、安慰劑對照、雙盲、平行試驗（“SEARCH”研究）因未達到研究終點而告失敗，但目前仍在進行索拉非尼聯合mapatumumab（“NCT00712855”研究）、索拉非尼聯合貝伐珠單抗（“NCT00881751”研究）和索拉非尼聯合Gc 33（“NCT00976170”研究）等治療肝細胞癌患者的多項前瞻性的臨床隨機、對照試驗，結果令人期待。

3 毒副反應及防治

索拉非尼的主要毒副反應包括手-足綜合征、腹瀉和疲乏等，≥3級的毒副反應發生率可高達66.7%[20]，由此嚴重影響患者的治療及其療效。手-足綜合征是指發生在手和腳掌處的皮疹和疼痛[21]。手-足綜合征發生后，可采取穿保護性鞋襪和戴手套、去除皮膚角化組織等措施，也可在其發生前就預防性地使用含保濕劑、糖皮質激素或尿素的外用制劑（如倍他米松軟膏）。一項納入871例接受索拉非尼治療的肝細胞癌患者的前瞻性臨床隨機、對照研究顯示，使用尿素霜3次/d患者（439例）的手-足綜合征發生率為56.0%，中位至發生時間為84 d，而對照組患者（432例）的手-足綜合征發生率為73.6%，中位至發生時間為34 d，兩組數據間有顯著差異[22]。若患者的手-足綜合征達到2級以上，一般建議索拉非尼減量或暫時停用，以免病情繼續進展[20,23]。腹瀉也是索拉非尼的常見毒副反應，可使用止瀉藥物如洛哌丁胺治療。若腹瀉持續，改用磷酸可待因可能有效。對一些耐磷酸可待因治療的腹瀉患者，使用卡那霉素治療可能有效。但必須指出的是，過量使用某種止瀉藥物可能引起便秘，從而提高患者發生肝性腦病的風險，因此應避免[23]。

4 結語

索拉非尼治療肝細胞癌有較好的作用，但目前臨床使用的隨意性較大，缺乏特定的分子標志物指導，無法像乳腺癌、轉移性結腸直腸癌和肺癌等惡性腫瘤一樣可對特定患者實施個體化治療。此外，索拉非尼與其他治療手段和治療藥物的最佳聯合治療方案還在探索之中，毒副反應的預防及治療尚無規范、有效的方法。因此，索拉非尼在肝細胞癌治療中的臨床價值或潛力仍待繼續研究。

[1] International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 [EB/OL]. [2014-01-12]. http://globocan. iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.

[2] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R,et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359-E386.

[3] Llovet JM, Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2008, 48(4): 1312-1327.

[4] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma [J]. N Engl J Med, 2011, 365(12): 1118-1127.

[5] Liu L, Cao Y, Chen C,et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5 [J]. Cancer Res, 2006, 66(24): 11851-11858.

[6] Tomizawa M, Shinozaki F, Sugiyama T,et al. Sorafenib suppresses the cell cycle and induces the apoptosis of hepatocellular carcinoma cell lines in serum-free media [J]. Exp Ther Med, 2010, 1(5): 863-866.

[7] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V,et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J]. N Engl J Med, 2008, 359(4): 378-390.

[8] Cheng AL, Kang YK, Chen Z,et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial [J]. Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34.

[9] Feng YX, Wang T, Deng YZ,et al. Sorafenib suppresses postsurgical recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma in an orthotopic mouse model [J]. Hepatology, 2011, 53(2): 483-492.

[10] Saab S, McTigue M, Finn RS,et al. Sorafenib as adjuvant therapy for high-risk hepatocellular carcinoma in liver transplant recipients: feasibility and efficacy [J]. Exp Clin Transplant, 2010, 8(4): 307-313.

[11] Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V,et al. STORM: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant sorafenib after resection or ablation to prevent recurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) [EB/OL]. [2015-05-27]. http://meetinglibrary.asco.org/ content/133873-144.

[12] Zhang W, Zhao G, Wei K,et al. Adjuvant sorafenib therapy in patients with resected hepatocellular carcinoma: evaluation of predictive factors [EB/OL]. [2015-05-06]. http://rd.springer. com/article/10.1007%2Fs12032-015-0549-3.

[13] Lo CM, Ngan H, Tso WK,et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2002, 35(5): 1164-1171.

[14] Chung YH, Han G, Yoon JH,et al. Interim analysis of START: study in Asia of the combination of TACE (transcatheter arterial chemoembolization) with sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma trial [J]. Int J Cancer,2013, 132(10): 2448-2458.

[15] Zhao Y, Wang WJ, Guan S,et al. Sorafenib combined with transarterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a large-scale multicenter study of 222 patients [J]. Ann Oncol, 2013, 24(7): 1786-1792.

[16] Qu XD, Chen CS, Wang JH,et al.The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma [J/OL]. BMC Cancer, 2012, 12: 263 [2013-05-23]. http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2407-12-263.pdf.

[17] Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ,et al. Doxorubicin plus sorafenibvsdoxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial [J]. JAMA, 2010, 304(19): 2154-2160.

[18] Hsu CH, Shen YC, Lin ZZ,et al. Phase II study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2010, 53(1): 126-131.

[19] Liu Y, Yue H, Xu S,et al. First-line gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) plus sorafenib, followed by sorafenib as maintenance therapy, for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a preliminary study [EB/OL]. [2015-03-26]. http://rd.springer.com/article/10.1007%2 Fs10147-015-0796-5.

[20] Morimoto M, Numata K, Kondo M,et al. Field practice study of half-dose sorafenib treatment on safety and efficacy for hepatocellular carcinoma: a propensity score analysis [J]. Hepatol Res, 2015, 45(3): 279-287.

[21] Keating GM, Santoro A. Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma [J]. Drugs, 2009, 69(2): 223-240.

[22] Ren Z, Zhu K, Kang H,et al. Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenibassociated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8): 894-900.

[23] Kokudo N, Nakajima J, Hatano E,et al. Current status of hepatocellular carcinoma treatment in Japan: practical use of sorafenib (Nexavar?) [J]. Clin Drug Investig, 2012, 32(Suppl 2): 25-35.

Current status of sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma

CHEN Jinhong*

(Department of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The morbidity and mortality of hepatocellular carcinoma remain high. Radical resection rate is low although operation is still the first choice for the treatment of hepatocellular carcinoma. Post-operation metastasis and recurrence are challenging. Sorafenib as a small molecule multi-targeted kinase inhibitor is widely used in the treatment of hepatocellular carcinoma. The efficacy of sorafenib treatment, its combined use with other therapy and the management of its adverse events are reviewed in this article.

hepatocellular carcinoma; sorafenib; molecular targeted therapy

R979.19; R735.7

A

1006-1533(2015)21-0006-03

2015-06-19）

陳進宏，醫學博士，主任醫師、博士研究生導師。主要研究方向：肝膽外科基礎及臨床研究。E-mail: jinhongch@hotmail.com