不典型帕金森患者皮質脊髓束損害的電生理特點
——三重刺激技術研究初探

王 含，王 悅，崔麗英

（中國醫學科學院北京協和醫院神經內科，北京 100730）

不典型帕金森主要包括多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮質基底節變性（corticobasal degeneration，CBD）和路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB），以MSA和PSP在臨床上最為常見。皮質脊髓束的損害是這類疾病中常見的臨床表現[1?3]，但我們對它的病理生理特點了解甚少，這主要是由于缺乏合適的評估手段。目前常用的評估方法仍然以腱反射亢進和病理反射為主，頭顱磁共振技術雖可發現錐體束變性的信號改變[4,5]，但對儀器的要求高，且敏感性低，不適于臨床常規應用。神經電生理的方法如經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）?運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）費用低廉、操作簡便，但穩定性和重復性差。

1998年，Magistris等[6]發明了三重刺激技術（triple stimulation technique，TST），它利用TMS和外周電刺激的對沖技術，理論上可以興奮靶肌肉對應的全部或幾乎全部脊髓運動神經元去極化，從而測定中樞傳導功能的完整性。TST波幅比（TST測試/TST對照）反映了脊髓運動神經元被激活的比值，通常認為≥90%為正常[3]，國內的正常值研究結果為≥85%[7]。研究發現TST比傳統的TMS-MEP敏感2.75倍[8]，且不受年齡、性別、臂長、側別的影響[7]，因此逐漸被國內外用于評估肌萎縮側索硬化[8?10]、多發性硬化[11?13]、腦梗死[13,14]等疾病的錐體束損害。

關于TST用于帕金森病和不典型帕金森的報道，國外鮮有[9,10,15]，國內未見。本研究旨在了解不典型帕金森的TST特點，并評估其臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例組為2009年7月在北京協和醫院就診的不典型帕金森患者6例，經隨診證實5例為多系統萎縮帕金森型（MSA-P），1例為PSP。其中男性4例，女性2例，年齡44～67（56.5±9.8）歲，檢查時病程4～48（23.5±18.8）個月。入組標準：（1）年齡＞40歲；（2）符合MSA-P或PSP的診斷標準。排除標準：（1）既往有其他中樞或周圍神經系統疾??；（2）安裝有心臟起搏器、支架、人工耳蝸或其他金屬或電子設備；（3）頭部外傷或頭部手術史；（4）嚴重的認知功能損害；（5）不能簽署知情同意書。

對照組為12例年齡匹配的正常人（7例）和非中樞神經系統疾病患者（多發性肌炎、血管炎、重癥肌無力、發熱待查、視力減退各1例）。其中男性10例，女性2例，年齡45～70（54.6±9.6）歲。入組標準：（1）年齡＞40歲；（2）既往無中樞或周圍神經系統疾病史；（3）神經系統查體無上運動神經元損害體征。排除標準同病例組。

受試者均簽署了由北京協和醫院倫理委員會通過的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規神經傳導速度測定 采用丹麥Medtronic公司Keypoint肌電圖儀，選取右側尺神經進行標準復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）測定。表面電極放置于右側小指展肌遠端肌腹和肌腱，分別于腕部和Erb點刺激，刺激強度為超強。

1.2.2 傳統單脈沖TMS-MEP測定使用Medtronic公司的MagPro磁刺激器，MC-B70八字形線圈。表面電極置于右側小指展肌，刺激線圈放置于左側頭皮運動皮質（M1區）相應靶肌肉的熱點（hot spot）。靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）的測定方法同我院肌電圖室既往研究[16]，皮質刺激記錄安靜狀態下的MEP。中樞運動傳導時間（central motor conduction time，CMCT）的計算采用TMS-MEP潛伏期與Erb點超強電刺激所得CMAP的潛伏期相減。CMCT（＜9.0ms）和MEP潛伏期（＜24.3ms）的正常值參考本實驗室的既往研究結果[16]。

1.2.3 TST測定 記錄測試曲線時，順序給予大腦皮質運動區TMS?腕部超強電刺激?Erb點超強電刺激，發生兩次對沖。第一個時間間隔為MEP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為17ms），確保從腕部刺激逆行上傳的動作電位與皮質興奮下傳的動作電位在腕部以上、Erb點以下對沖；第二個時間間隔為Erb點CMAP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為7ms），確保從腕部刺激逆行上傳的動作電位與Erb點刺激下傳的動作電位在Erb點以下對沖。記錄對照曲線時，順序給予Erb點超強電刺激?腕部超強電刺激?Erb點超強電刺激，時間間隔為Erb點CMAP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為7ms），也發生兩次對沖。記錄電極均位于右手小指展肌。具體方法同我院肌電圖室既往發表的研究[16]。記錄TST測試曲線（圖1A）和TST對照曲線（圖1B），比較第二個偏移的波幅得到波幅比，波幅測量為基線到負波峰值的距離。

1.3 統計學處理

采用SPSS19.0統計軟件包對數據進行統計分析。對符合正態分布的數據，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的數據采用非參數檢驗。各電生理指標與年齡、病程的相關性分析采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 TST原理模式圖Figure1 Schematic showing the TST test and control curves

2 結 果

2.1 病例組臨床表現和電生理指標的分析

病例組6例患者的臨床表現和電生理特點見表1。TST波幅比全部異常（圖2），CMCT有4例患者異常，MEP潛伏期均為正常范圍。2例錐體束征陰性的患者（例2、例5），TST波幅比均明顯降低，CMCT僅輕度延長。

2.2 兩組傳統磁刺激和TST磁刺激分析

與對照組比較，病例組的傳統磁刺激結果顯示，RMT明顯升高（P＝0.001）；兩組MEP潛伏期和CMCT差異無統計學意義（P＞0.05）。TST磁刺激結果顯示，病例組波幅比值較對照組明顯降低（P＝0.001；表2）。

2.3 電生理指標與年齡、病程的相關性分析

對照組與病例組的TST波幅比、RMT、CMCT、MEP潛伏期均與年齡無顯著相關（相關系數分別為0.011，0.151，-0.011，0.174；-0.2，-0.334，0.429，0.638）。隨病程延長，TST波幅比呈下降趨勢（相關系數＝-0.493，P＝0.321），而RMT，CMCT和MEP潛伏期未見明顯變化趨勢（相關系數分別為-0.339，0.232，-0.25）。

3 討 論

皮質脊髓束損害在MSA和PSP中非常常見。電生理研究顯示，近50%的PSP患者MEP表現為CMCT延長[2]，但有學者對MSA、PSP、帕金森病和正常對照進行比較后發現，傳統的MEP檢查并不能揭示組間的差異[3]。本研究結果顯示，傳統MEP測出的CMCT和MEP潛伏期與對照組間差異均無統計學意義，提示傳統方法對于不典型帕金森的診斷價值有限。

TST作為20世紀末的新技術，在運動障礙病領域的研究有限。既往TST研究表明，MSA-P的TST比值明顯低于帕金森病和PSP患者，故而認為TST異常有助于提示不典型帕金森[3]。但是該研究的結果無論是MSA-P組還是PSP組，TST波幅比都偏高，MSA平均86.6%（69.1%～100.0%），PSP平均93.3%（81.0%～98.8%），與該研究正常對照組結果（平均99.5%）相差并不懸殊，且MSA結果與通常＜90%的異常判斷標準接近。本研究中對照組的TST平均為96.8%，符合既往報道的正常值范圍[3,7,16]，病例組TST波幅比平均40.7%（23.3%～69.1%），明顯低于前述研究結果。由于類似報道不多，尚不好得出結論。分析原因有可能由于受試者的人種差異，也不排除本組病例數少、抽樣誤差所致。

表1 病例組的臨床特征和電生理指標Table1 Characteristics of clinical manifestation and electrophysiology of case group

圖2 病例組的TST結果Figure2 The TST results of the case group

表2 兩組研究對象傳統TMS和TST電生理指標比較Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

表2 兩組研究對象傳統TMS和TST電生理指標比較Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

TMS：transcranial magnetic stimulation; TST：triple stimulation technique; RMT：resting motor threshold; CMCT：central motor conduction time; MEP：motor evoked potential. Compared with control group, ***P＜0.001

Traditional TMS Group RMT (%) CMCT (ms) MEP latency (ms) TST amplitude ratio (%)Case 63.3±5.2*** 10.1±1.8 21.9±1.9 40.7±18.6***Control 48.6±8.4*** 095.5±2.00 21.5±1.3 96.8±13.0***

組間比較發現，傳統MEP測定得到的RMT也有助于發現患者組的皮質脊髓束損害，但是并未顯示出與病程或年齡的相關性趨勢。本組患者的TST比值顯示，病程長（＞1年）的患者比值遠遠低于病程短（＜1年）的患者，呈現了與病程的負相關趨勢。這種表現在皮質脊髓束征陽性的患者中表現尤為明顯。由于TST的檢測原理是將傳統的MEP經過對沖后轉換為電信號，因此TST比值反映的是所有被激活的運動神經元占所有運動神經元的比例。MSA和PSP都是進行性加重的神經系統變性病，受累的結構有可能隨著病程的延長而被破壞得越發嚴重，皮質脊髓束的損害也在其中。因此，理論上TST既可以反映皮質脊髓束的損害，還有可能反映皮質脊髓束的損害程度，從而間接反映不典型帕金森患者的病情進展情況。最近有研究發現TST可用于監測血管性帕金森的疾病進展[15]，為上述推測提供了佐證。遺憾的是由于病例數過少，相關性分析未能得出具有顯著性的結果，這種推測有待于以后在擴大的樣本量中加以觀察和證實。

既往關于肌萎縮側索硬化的TST研究發現，27.3%～35.7%無上運動神經元體征的患者TST異常，提示該技術有助于在臨床發現錐體束損害[8,16]。本組患者中有2例臨床無錐體束征，但TST波幅比異常（分別為28.3%和33.7%），再次證實了上述觀點。

本研究發現不典型帕金森患者存在TST的明顯異常，不僅可見于臨床上無錐體束損害表現的患者，且有與病程負相關的趨勢，提示該方法可用于定性和（或）定量評價此類患者的皮質脊髓束的損害。本研究的不足之處在于病例數較少，今后的研究應擴大樣本量并對不典型帕金森患者進行更細的分組觀察。

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