腔內應用恩度和順鉑治療惡性胸腔積液療效及安全性臨床研究

逄宗欣??孫萱

[摘要] 目的 研究重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合順鉑（DDP）腔內注射治療惡性胸腔積液的臨床療效和不良反應。方法 隨機對照觀察46例惡性胸腔積液患者的腔入治療情況，其中恩度聯和順鉑組（A組）21例，單純順鉑組（B組）25例；3次為1個療程。1個療程結束后進行療效評價，非PD的患者再進行1個療程，腔內應用2個療程后再次評效，進行對照觀察。 結果 A組總有效率為61.90%，B組總有效率為44.00%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；A組總的不良反應率為38.10%，B組總的不良反應率為32.00%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 恩度聯合順鉑腔內注射治療惡性胸腔積液的臨床療效較單藥順鉑略有提高，而不良反應未見明顯增加，值得臨床進一步推廣研究。

[關鍵詞] 恩度；順鉑；惡性胸腔積液；置管引流

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-176-03

惡性胸腔積液是臨床中晚期腫瘤患者比較多見的一種并發癥，最常見原因以肺癌（約占35%）、乳腺癌（約占20%）、淋巴瘤和白血?。s占20%）常見[1]?；颊叱跗诳蔁o明顯不適，隨著積液量的增多，患者可出現呼吸困難、咳嗽、胸痛等不適癥狀，導致患者生活質量明顯下降，甚至引起呼吸循環衰竭，明顯減少了患者的生存時間，通常腫瘤患者一旦出現胸水，生存期僅為數月，甚至短至數周。

抗癌藥物已廣泛用于惡性胸腔積液的胸膜腔內化療[2-3]。從理論上來講生物靶向類藥物恩度聯合細胞毒類藥物DDP會具有協同作用從而可提高胸腔內注入化療的臨床效果[4]。為了尋找在臨床上更好控制惡性胸腔積液的方法，我們對46例于2012年8月～2014年5月在我醫院確診的惡性胸腔積液患者應用恩度聯合順鉑胸腔注入治療，取得了良好的胸水控制效果，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取46例惡性胸腔積液患者，其中男30例，女16例，年齡40～75歲，平均（61.2±5.3）歲。肺癌31例，乳腺癌10例，直腸癌12例，胃癌2例，食管癌2例，肝癌2例。所有患者均經B超或CT證實有中、大量胸腔積液?；颊叨加胁±碓\斷的原發性惡性腫瘤，胸水細胞學檢查都發現有癌細胞或可疑癌細胞。這些患者均經臨床評估，KPS評分≥60，血常規、肝腎功能及心臟功能基本正常，預計生存期≥3月。46例分為兩組，A組21例胸腔恩度加順鉑腔入治療；B組25例單純胸腔腔入順鉑治療。A、B兩組患者在男女比例、年齡、腫瘤分期、細胞病理類型、KPS評分、對治療的依從性等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

給予患者胸腔穿刺置管引流胸水，胸水引流結束后，A組21例患者給予腔內注射恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，S20050088）45mg/次，聯合順鉑（齊魯制藥有限公司，H20045501）40mg/次，d1、d4、d7給藥；3次為1個療程。B組25例患者給予腔內注射PDD 40mg/次，d1、d4、d7給藥；3次為1個療程。1個療程結束后進行療效評價，非PD的患者再進行1個療程，腔內應用2個療程后再次評價。

1.3 療效評價

療效評定標準采用世界衛生組織（WHO）制定的評價標準進行客觀治療效果的評估。完全緩解（CR）的定義為，胸腔積液完全消失并且持續4周以上。部分緩解（PR）的定義為，胸腔積液較治療前減少50%以上（以B超檢查所見積液最大深度為準），并且持續4周以上。疾病穩定（SD）的定義為，胸腔積液較治療前減少不足50%或者增加不超過25%（以B超檢查所見積液最大深度為準）。疾病進展（PD）的定義為，胸腔積液較治療以前增加超過25%以上。

1.4 統計學方法

對本次研究結果數據處理應用SPSS16.0統計軟件包進行統計分析，兩組率的比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

恩度聯合順鉑組（A組）患者胸水完全消失6例，胸水明顯減少7例，按照世界衛生組織（WHO）的療效評價標準，CR 6例（28.57%），PR 7例（33.33%），NC 8例（38.10%）。單純順鉑組（B組）患者胸水完全消失1例，胸水明顯減少10例，按照世界衛生組織（WHO）的療效評價標準療效評價標準，CR 1例（4.00%），PR 10例（40.00%），NC 14例（52.00%）。治療組和對照組總有效率分別為61.90%和44.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不良反應

不良反應觀察白細胞、血紅蛋白、血小板等血

分析變化、肝腎功變化以及惡心、嘔吐、胸悶、胸痛、疲乏、心律失常等臨床不適反應?；颊逜組和B組總的不良反應率分別為38.10%和32.00%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

惡性胸腔積液是臨床晚期腫瘤患者常見的并發癥之一，其主要產生機制有如下如下幾種原因。（1）惡性腫瘤合并發生胸膜轉移時，胸膜的通透性會增加，大量的惡性細胞內的蛋白會進入胸膜腔，使胸腔積液的膠體滲透壓增高；（2）惡性腫瘤的直接浸潤和合并的炎癥會使毛細血管的通透性增加；（3）惡性腫瘤和其形成的瘤栓會阻塞毛細血管和淋巴管，或者合并縱隔淋巴結轉移，使胸水的回流受阻，毛細血管靜水壓增高；（4）肺部惡性腫瘤導致的肺不張會使胸腔內壓進一步降低，有利于胸水產生；（5）惡性腫瘤直接侵犯心包、繼發的低蛋白血癥、并發肺栓塞或者在放射治療或化學治療的過程中并發的纖維化都可增加胸腔積液的產生；（6）惡性淋巴瘤導致的胸導管阻塞、破裂，從而產生乳糜胸[5]?；颊呖沙霈F呼吸困難、咳嗽、心悸、胸痛等不適癥狀，導致患者生活質量明顯下降，甚至引起呼吸循環衰竭，明顯減少了患者的生存時間，生存期僅為數周至數月。目前惡性胸腔積液的治療方法主要包括胸腔穿刺置管引流、胸腔內注入藥物治療、放射治療、手術治療等。臨床實際治療過程中我們一般首選胸腔穿刺只管引流胸水后腔內注入藥物治療，其中又以胸腔內化療為主[6]。腔內化療注入化療藥物不僅可以在胸膜局部起到殺滅腫瘤細胞的作用，更可以刺激胸膜造成化學性胸膜炎，導致胸膜粘連、胸膜腔閉塞、固定，達到控制胸水的目的，目前臨床療效明顯，但胸腔內局部化療會引起胸膜廣泛纖維化及粘連，也有少部分患者會對化療藥物產生耐藥性，因此目前國內外學者正在努力尋求一種高效低毒的治療方法，化療藥物聯合其他治療方法特別是生物免疫治療引起了諸多專家的重視[7]。endprint

近年來多項研究表明，惡性胸腔積液形成的重要機制之一就是癌細胞浸潤或轉移至胸膜后引起血管內皮生長因子（VEGF）水平的升高、血管通透性增加及腫瘤新生血管的形成。Fang等[8]在治療小鼠惡性積液模型的研究研究過程中發現隨著胸水中VEGF的增高積液量明顯減少，我國學者的研究也表明，惡性胸水的產生與某些介質例如血管內皮生長因子（VEGF）有關[9]

重組人血管內皮抑制素（恩度）在抗腫瘤的過程中是通過抑制形成血管的內皮細胞的遷移，從而減少腫瘤新生血管的形成，減少腫瘤細胞的血供營養及氧氣供給，抑制腫瘤細胞的增殖或轉移[10]。順鉑（DDP）是以脫氧核糖核苷酸（DNA）為靶點的細胞周期非特異性細胞毒類藥物，它作用于DNA鏈內、鏈間交鏈，形成DDP-DNA復合物，從而干擾腫瘤細胞的DNA合成，順鉑抗癌譜廣、抗腫瘤作用強、和多種抗腫瘤藥有協同作用、并且無交叉耐藥，是目前臨床聯合化療中最常用的藥物之一[11]。研究表明順鉑單藥胸腔內注入，其控制胸水有效率約50%左右[12]。

本研究結果顯示，重組人血管內皮抑制素（恩度）聯合順鉑腔入化療控制惡性胸腔積液，臨床療效較好，用藥安全性較高，沒有明顯增加化療藥的不良反應，患者耐受性較好，有效地改善了患者的臨床癥狀，明顯提高了患者的生活質量，值得臨床上進一步推廣研究。

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（收稿日期：2014-10-13）endprint