α-硫辛酸對偏頭痛療效的臨床研究

李 超，王鳳志，何 秋*，侯愛潔

α-硫辛酸對偏頭痛療效的臨床研究

李 超a，王鳳志a，何 秋a*，侯愛潔b

目的 觀察α-硫辛酸對偏頭痛防治的臨床效果。方法 采用隨機對照的實驗方法。將納入的42例偏頭痛患者隨機分為硫辛酸組(20例)和對照組(22例)。硫辛酸組口服α-硫辛酸及氟桂利嗪，對照組口服氟桂利嗪。治療持續4周，觀察兩組患者治療前后頭痛發作頻率、頭痛程度、頭痛持續時間及超敏C-反應蛋白(hs-CRP)的變化。結果 硫辛酸組及對照組的臨床有效率分別為80%和45%，兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)。與硫辛酸組治療前及對照組治療后相比，硫辛酸組治療后頭痛發作頻率及hs-CRP值降低，頭痛持續時間縮短，頭痛程度減輕，組內及組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。在研究過程未發生嚴重不良反應。結論 α-硫辛酸防治偏頭痛療效確切，安全可靠。

偏頭痛；α-硫辛酸；超敏C-反應蛋白

0 引言

偏頭痛是一種臨床常見疾病，表現為單側或雙側搏動性頭痛，發作時常伴有惡心、嘔吐等癥狀，多在青春期起病，具有反復發作的特點，被世界衛生組織列為全球所有致殘性疾病的第19位，我國的發病率為986/10萬。偏頭痛不僅影響患者的工作和生活，還是腦卒中的一項獨立危險因素，也能提高冠心病的發病風險[1]。目前預防或治療偏頭痛的藥物繁多，但療效大都不能讓人滿意，且多數存在副作用，嚴重影響患者的治療依從性[2]。因此，有待于對偏頭痛的防治進行深入研究。 α-硫辛酸(α-Thioctic Acid，α-LA)是一種強抗氧化劑，在糖尿病治療中的療效已得到肯定[3]。國外已有學者對α-硫辛酸防治偏頭痛進行了研究[4-5]，我們前期對α-硫辛酸改善偏頭痛大鼠的行為癥狀進行了研究[6]，現對α-硫辛酸防治偏頭痛的臨床療效報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標準 ①符合2004年國際頭痛協會頭痛分類委員會制定的偏頭痛診斷標準[7]；②年齡在18～65歲；③近3個月每個月頭痛發作2～12次，病程超過≥1年；④1個月內未使用任何抗菌藥物及預防偏頭痛的藥物。本實驗已得到醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①藥物過量致頭痛者；②特殊類型的偏頭痛如家族型偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛等；③目前處于孕期或有懷孕意愿者；④合并心腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病或精神病患者；⑤其他疾病(高血壓、腦外傷綜合征及顱內器質性病變等)所致頭痛者。

1.2 一般資料 收集2013年7月至2014年7月在我院門診確診為偏頭痛的患者42例，其中無先兆偏頭痛患者33例，先兆偏頭痛患者9例，男8例，女34例，平均年齡(36.3±17.2)歲。根據患者就診的順序編號，結合患者性別及偏頭痛類型，將患者隨機分為硫辛酸組和對照組。硫辛酸組：男4例，女16例，5例有先兆，年齡(31.6±10.78)歲，病程(13.0±8.21)年。對照組：男4例，女18例，4例有先兆，平均年齡(30.8±14.32)，病程(12.6±9.28)年。兩組患者年齡、性別比例、頭痛類型比例、病程比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 硫辛酸組口服α-硫辛酸膠囊(德國史達德大藥廠，0.3 g/粒)300 mg(早晚各1次)、氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司，5 mg/粒)5 mg(睡前1次)。對照組口服氟桂利嗪膠囊 5 mg，睡前1次。治療歷時4周。

1.4 隨訪管理及檢測指標 治療前及治療結束后2個月每月進行1次電話隨訪，詳細記錄患者頭痛發作頻率(次/月)、頭痛持續時間(h)及頭痛強度[采用直觀模擬標尺法(VAS)]，統計平均值。治療前及治療結束時兩次抽取患者空腹外周肘靜脈血5 mL，EDTA抗凝，采血后采用3 000 r/min離心10 min取上清液，-70 ℃保存，2 h內送實驗室采用散射比濁法測定超敏C-反應蛋白(Hypersensitive C-reaction protein,hs-CRP)含量。hs-CRP定量應用德國西門子(SIEMEXS)公司生產的B14-Prospes型全自動空白分析儀及該公司生產的相匹配試劑盒檢測。檢測患者治療前后肝腎功能、血常規、尿常規，以觀察藥物不良反應。

1.5 療效評估標準

1.5.1 偏頭痛積分 計算頭痛發作次數、頭痛程度、持續時間積分之和作為偏頭痛積分。①頭痛的程度分級：頭痛強度分級采用VAS法，0 表示“無痛”,10表示“最痛”；1～ 4 分為輕度,計2 分；5～7 分為中度,計4 分；8～10 分為重度,計6 分。 ②頭痛發作次數評分:以月計算,每月發作5次以上6分，3～4次4分，2次以下2分。頭痛由于睡眠或臨時減輕而在48 h以內再次發作者,視為1 次發作；服藥治療后頭痛有效緩解而在48 h內再次出現者,視為1 次發作。③頭痛發作持續時間評分:<12 h為2 分,12～24 h為4 分,24 h以上為6 分。

1.5.2 臨床療效評定 臨床治愈: 療程結束無偏頭痛癥狀,停藥2個月不發??；顯效:治療后積分減少≥50%；有效:治療后積分減少≥20%,且<50%；無效: 治療后積分減少<20%。治愈+顯效+有效=總有效。

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療后，硫辛酸組、對照組的有效率分別為80%和45%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療后兩組療效比較(例)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.2 頭痛發作頻率、發作持續時間及發作程度比較 治療前兩組患者頭痛發作頻率積分、頭痛發作程度積分、頭痛持續時間積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，硫辛酸組患者頭痛發作頻率降低、頭痛發作程度減輕、頭痛持續時間減少，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者頭痛發作頻率、頭痛發作程度、頭痛持續時間組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組頭痛頻率、頭痛程度、持續時間比較

2.3 兩組hs-CRP比較 治療后，硫辛酸組hs-CRP降低(P=0.047)，與對照組比較差異有統計學意義(P=0.046)；治療后對照組hs-CRP與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后hs-CRP比較(mg/mL)

2.4 藥物不良反應 治療前后患者血常規、肝腎功能及尿常規均未見異常，研究期間未發現疲乏、頭暈、惡心等不良反應的病例。

3 討論

偏頭痛的發病機制至今尚無定論，主要有皮層擴布性抑制、血管源性學說、神經源性炎癥機制等幾種學說，其中神經源性炎癥學說已得到多數學者的認同。目前已發現白細胞介素(Interleukin，IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、細胞間粘附因子(Intercellular adhesion molecule，ICAM)-1 等多種炎性因子異常與偏頭痛發生相關[8-9]。

α-硫辛酸是一種天然的強抗氧化劑，不僅具有清除活性氧、螯合金屬、再生其他抗氧化劑等作用，還有降低TNF、IL-6、IL-8、ICAM-1等炎性因子水平、改善炎癥反應的作用[10-11]。

hs-CRP是一種急時相蛋白，是應激狀態下在IL-1、IL-6、TNF等參與下由肝臟合成的一種炎性因子，具有反應靈敏、受干擾小的特點，在正常人血清中水平極低。在炎性反應急性期，hs-CRP血清水平急劇升高，病理狀態好轉時可逐漸下降[12]。Welch等[13]發現偏頭痛患者hs-CRP水平高于正常人群，彭莉等[14]在研究中也發現hs-CRP水平升高與偏頭痛密切相關。因此，可以通過監測hs-CRP血清水平來觀察硫辛酸是否通過降低炎癥反應起到防治偏頭痛的作用。本研究中硫辛酸組與對照組治療前hs-CRP無明顯差異，治療組治療后hs-CRP下降幅度遠大于對照組，表明硫辛酸能降低偏頭痛患者的hs-CRP水平，從而減輕偏頭痛癥狀。

本研究發現，300 mg α-硫辛酸膠囊2次/d 口服持續4周對偏頭痛有明顯的防治效果，可以顯著降低偏頭痛發作頻率，減少頭痛持續時間，減輕頭痛程度，這與Ali等[4]的研究結果一致。結合本研究發現的偏頭痛患者血清hs-CRP水平較正常人高，α-硫辛酸防治偏頭痛患者癥狀改善與hs-CRP血清水平下降相一致，考慮α-硫辛酸防治偏頭痛可能與α-硫辛酸減輕患者體內炎癥反應有關。但也有研究提示，α-硫辛酸對偏頭痛無明顯療效[5]，我們推測這可能是由于樣本種族、構成及研究持續時間的不同等多種因素造成的。

另外，在本研究中，患者對α-硫辛酸的耐受性良好，未見與α-硫辛酸有關的任何不良反應，這與國內外眾多關于α-硫辛酸研究的結論一致。但本研究的樣本量較小，是否存在其他未發現的不良反應尚需要更大規模的臨床試驗進一步證實。 總之，α-硫辛酸防治偏頭痛是有效和具有獨特優勢的。鑒于目前患者對偏頭痛防治藥物不滿意的現狀，α-硫辛酸具有廣闊的應用前景。

[1] Goadsby PJ,Lipton RB,Ferrari MD.Migraine-current understanding and treatment[J].N Engl J Med,2002,346(4): 257-270.

[2] Rizzoli P.Preventive pharmacotherapy in migraine[J].Headache,2014,54(2): 364-369.

[3] Papanas N,Ziegler D.Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy[J].Expert Opin Pharnacother,2014,15(18): 2721-2731.

[4] Ali AM,Awad TG,Al-Adl NM,et al.Efficacy of combined topiramate/thioctic acid therapy in migraine prophylaxis[J].Saudi Pharm J,2010,18(4): 239-243.

[5] Magis D,Ambrosini A, Sándor P,et al.A Randomized double-blind placebo-controlled trial of thioctic acid in migraine prophylaxis[J].Headache,2007,47(1): 52-57.

[6] 何秋,肖明明,羅文娟,等.抗氧化劑硫辛酸對實驗性偏頭痛大鼠細胞外信號調節激酶1/2的作用[J].沈陽藥科大學學報,2014，31(1): 55-58.

[7] Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The international classification of headache disorders[M].2nd edition.Cephalalgia,2004,159-160.

[8] Capuano A,De Corato A,Lisi L,et al.Proinflammatory-activated trigeminal satellite cells promote neuronal sensitization: relevance for migrainepathology[J].Mol Pain,2009,5:43.

[9] Wang F,He Q,Ren Z,et al.Association of serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and interleukin-6 with migraine[J].Neurol Sci,2014,DOI 10.1007/s10072-014-2010-3.

[10]湯春芳,劉云國，徐衛華,等.硫辛酸的研究概況[J].中國生物醫藥雜志,2005,26:52-55.

[11]Bubici C,Papa S,Pham CG,et al.The NF-kappaB-mediated control of ROS and JNK signaling[J].Histol Histopathol,2006,21(1): 69-80.

[12]Nienaber-Rousseau C,Swanepoel B,Dolman RC，et al.Interactions between C-reactive protein genotypes with markers of nutritional status in relation to inflammation[J].Nutrients,2014,6(11): 5034-5050.

[13]Welch KM,Brandes AW,Salerno L,et al.C-reactive protein may be increased in migraine patients who present with complex clinicial features[J].Headache,2006,46(2):197-199.

[14]彭莉,高旭光.偏頭痛患者超敏C反應蛋白的變化及阿司匹林療效的觀察[J].臨床薈萃,2006,21:169-171.

Efficacy assessment of α-thioctic acid on episodic migraine

LI Chaoa,WANG Feng-zhia,HE Qiua*, HOU Ai-jieb

(a.Department of Neurology,b.Center of Cardiology,The People′s Hospital of Liaoning Province,Shenyang 110016,China)

Objective To investigate the effect of α-thioctic acid on episodic migraine.Methods 42 patients with episodic migraine were recruited and randomly divided into α-thioctic acid group and control group.The two groups received either α-thioctic acid capsule and flunarine capsule(n=20) or flunarine capsule(n=22) for 4 weeks.The frequency,severity and duration of headache were observed,and hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP) was tested before and after treatment.Results Within-group analysis showed a significant reduction of frequency,duration,severity of headache and C-reaction protein levels in α-thioctic acid group(P<0.05).There were significant differences in frequency of headache index and hs-CRP levels between α-thioctic acid group and control group after treatment(P<0.05).No adverse effect was reported.Conclusion The therapy of α-thioctic acid on migraine is effective and safe.

Migraine;α-thioctic acid;Hypersensitive C-reaction protein

2014-12-14

遼寧省人民醫院 a.神經內科，b.心臟中心,沈陽 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201503027