淺談藥物經濟學二次文獻研究及其在臨床藥事決策上的應用方法

陳 磊，葛衛紅，梁 毅

·藥房·藥事管理·

淺談藥物經濟學二次文獻研究及其在臨床藥事決策上的應用方法

陳 磊1*，葛衛紅2，梁 毅3

目的 對藥物經濟學二次文獻研究的方法進行系統性回顧，研究其在臨床藥事決策中的應用。方法 通過文獻研究，了解藥物經濟學在我國醫療機構的應用情況，同時進行二次文獻研究方法的可行性分析，系統回顧二次文獻研究的具體方法及其應用。結果 總結出三種方法應用于臨床藥事決策，即二次文獻研究方法中的Meta分析、敏感性分析以及整合數據的藥物經濟學模型。結論 藥學人員應具備評估藥物經濟學評價資料或文獻的能力，掌握利用此類文獻處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據。

藥物經濟學；醫療機構；二次文獻研究；藥事決策

0 引言

藥物經濟學(Pharmacoeconomics，PE)作為對藥物的成本和治療效果進行綜合評價的學科，已被眾多國家運用于控制藥品費用的各個領域，并在理論研究上不斷突破。我國作為ISPOR(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research)的32個成員國中的一員，也于2011年發行了根據本國國情編制的《中國藥物經濟學評價指南》(以下簡稱《指南》)，用于指導如何利用藥物經濟學的分析方法對藥品和藥學服務的成本和產出進行描述和分析，確定藥品和藥學服務對個人、衛生系統和社會的影響。藥物經濟學的原理、方法在我國醫藥領域的應用獲得越來越多的重視。本文簡要分析了PE在醫療機構的應用現狀，并簡要介紹了二次文獻研究方法的基本步驟。通過文獻研讀，總結出三種PE方法，用于分析篩選所得文獻，從而在臨床藥事決策中發揮作用。

1 醫療機構中PE的應用現狀

國內醫療機構在PE的實踐上與國外機構仍有較大距離。一方面，由于缺少PE專業人士，醫療機構在面對PE分析方法和數據的可信度上存在問題。例如，在處方集遴選或臨床治療方案選擇方面，多數醫療機構在成本評價和健康產出評價方面不夠全面，特別在健康產出方面基本都是以某一單個臨床指標作為效果，忽視了藥物對機體作用的多方面性(如不良反應)[1]。另一方面，從預算角度考慮，若要進行前瞻性或者回顧性隊列研究，往往需要較大的采樣量，同時需要投入一定的人力和物力，以及時間跟進調查和分析，對任何可能的混雜因素(如年齡、性別、疾病嚴重程度、多種疾病并發狀況等)進行統計控制，勢必消耗一部分醫療資源，若替代藥物或治療方案只是在一定程度上提高了成本-產出的比值，未免得不償失。因此，多數醫療機構會對實施PE評價采取觀望的態度[2]。

考慮到上述因素，醫療機構可利用二次文獻研究這一研究類型，將藥物經濟學運用到醫院的藥事及臨床治療的管理中，特別是在處方集遴選、臨床用藥和治療方案篩選等方面，以優化醫院的藥品結構和醫療資源配置。

2 二次文獻研究方法介紹

2.1 概念及特點 PE范疇內的二次文獻研究，主要是指利用已公開發表的文獻資料，對不同藥物及治療方案進行系統的藥物經濟學綜述分析。在模型法研究中，可通過二次文獻研究方法對臨床試驗中藥品的安全性和有效性進行Meta分析，其分析結果是模型中假設參數的主要來源。二次文獻研究的特點是研究時間快，研究成本小，但必須基于充足的現有文獻，以及不同研究文獻的可比性等假設條件[3]。

2.2 二次文獻研究的可行性分析 藥物經濟學研究在我國已有近20年的歷史，在國內仍然是一門新興發展的學科。筆者經文獻檢索發現，自1999-2000年起，每2年為一跨度，至2009-2010年，國內有關PE研究的文獻數量基本呈逐步上升趨勢(見圖1)，文獻的主要撰寫者為醫技人員和藥師，選用的評價方法以成本效果分析為主。

圖1 國內藥物經濟學研究文獻增長情況

部分發達國家(如加拿大、澳大利亞、美國)在PE的理論研究和實際運用方面發展較早(70年代初)，同一階段其對PE評價方法的應用實例更多(主要是藥品研發和生產企業及相關學術研究機構)，對分析方法的選擇和操作也更為成熟。單以成本-效用實例論文為例，其在1998-2001年的數量為305篇，比1976-1997年22年間發行的數量高出77篇；同時在PE評價內容上也更為全面和規范，主要體現在明確了研究角度、成本和效用的貼現分析、成本效用的增量分析等評價內容[4]。這些高質量的外文文獻也可作為二次文獻研究中的數據和方法來源，服務于我國醫療機構的藥事決策和管理。

2.3 方法及步驟

2.3.1 文獻檢索 提供臨床研究論文的國內外數據庫主要包括：中國知網、維普數據庫以及PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials等。國外研究者發現，Medline和EMBASE數據庫包含10%～87%的RCT研究論文[5]。檢索詞主要有研究設計的類型、干預措施、評價方法以及研究對象等。除此之外，還可向有關臨床試驗的研究人員索要已發表或尚未發表的臨床信息，供本機構使用。

2.3.2 文獻篩選 文獻篩選的主要方法是對檢索到的文獻資料進行質量評估，剔除不符合要求的PE評價報告，以增加分析結果的準確性和可靠性。在內容上，除了必須包括研究目的、研究角度、評價方法、研究設計、干預措施、成本產出計算、貼現分析、計算結果及敏感性分析等項目外，在文獻質量上，以上各項目也應符合PE評價的標準和規范，針對此步驟，SANCHEZ制定了一項PE研究資料評估標準表(表1)，供研究人員剔除和篩選PE文獻[6]。而后Rijdt等[7]也發明了一種“得分卡”(scorecard)的工具來判斷文獻的質量，結果以分數高低來決定納入的PE評價文獻。另外，Ofman等[8]則利用名為Quality of Health Economic Studies(QHES)的工具，識別出較高質量的成本-效果分析數據。除了上述對PE評價資料進行系統檢查的工具，也有篩選工具是針對PE評價中的某一項內容而設立的。值得注意的是，多數PE評價報告易忽略對其臨床和經濟數據的外推性的討論，二次研究時仍須借助其他途徑或工具，對文獻的外推性進行評價和判斷，Heyland(1996)、Welte(2004)、Drummond和Antonanzas(2009)等為得出某PE評價結果外推的可能性，提出了相關的方法，這些方法多是將判斷外推性的標準以列表的形式呈現，推斷其研究或者系統綜述的結果能夠外推于本醫療機構的程度。受篇幅影響，具體操作方法可參看文獻[9]。

表1 PE研究資料評估標準表

經篩選所得文獻水平，直接影響到下一步驟的實施，即利用統計學工具來處理或應用文獻中的數據。

3 文獻分析及利用方法

通過文獻研讀筆者發現，在PE領域中，共有三種分析方法：即Meta分析、敏感性分析以及經濟學模型分析，可用于臨床治療方案篩選、處方集遴選等藥事決策。

3.1 Meta分析 Meta分析是用統計學方法對收集的多個研究資料進行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答研究的問題。其優點是通過增大樣本含量來增加結論的可信度,解決研究結果的不一致性。Meta分析是對同一課題的多項獨立研究的結果進行系統的、定量的綜合性分析。通過Meta分析，可避免不同研究資料帶來的偏倚，更精確地評估各種健康產出指標，幫助決策者做出合理的判斷。

通過Meta分析，可綜合相同研究設計但樣本量較小的系統的PE評價報告。運用Meta分析工具確定治療方案，Garg和Yusuf運用了此方法，結合幾個樣本量較小的PE研究資料，重新評估了兩種血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑在治療充血性心力衰竭方面的臨床療效和經濟價值，通過Meta分析圖表，可以顯著反映抑制劑A和B在臨床療效和消耗成本方面的不同，最終遴選出了針對不同患者類型的適用藥物[10]。

此外，利用Meta分析中的發表偏倚，可以判斷所得文獻是否過分強調了陽性結果，并隱瞞了部分或所有的陰性結果。目前發表偏倚的結果多以漏斗圖來表現，分析方法簡單，可視化結果利于觀察者做出結論。但也有人認為該方法主觀性較強，不同觀察者在查看漏斗圖時可能會得出不同的結論。鑒于此，人們提出了更科學的統計學方法來檢驗發表偏倚。目前應用最多的是Egger′s檢驗，用來判定小樣本研究的臨床效果是否有更大的效用量，即是否忽略了一些很重要的臨床產出。其他檢驗方法，如Begg′s檢驗和Macaskill′s檢驗也陸續被開發應用于分析發表偏倚，但目前尚未有學術研究闡明各檢驗方法的適用范圍。

3.2 敏感性分析 藥物經濟學評價過程中，某些參數所用的數據并不是實際測量的數據，而是借用過去或現在已經發生的樣本數據或建立在合理假設基礎之上的數據，也就是對未來進行預測而得出的結果。這個“結果”由于受客觀因素、主觀因素的影響存在著不同程度的不確定性，預測數據與實際發生的數據之間很可能存在偏差，可能導致評價結論偏倚甚至錯誤。因此，必須通過變化這些參數來檢驗結果的敏感性。敏感性分析的方法有：單純法(根據不確定性因素每次變動數目的多少，可以分為單因素敏感性分析和多因素敏感性分析)、閾度法、極端分析法、排序穩定性分析(ROSA)、概率分析法(如Monte Carlo)。符合要求的PE評價均應對各種不確定參數建立可信區間，然后使參數取其上限和下限來進行敏感性分析。

利用文獻中的敏感性分析，二次文獻研究人員可以將所有研究結果應用到本機構擬解決的問題中。特別是當文獻作者改變的變量值為本機構臨床中的參數時，其重新評估的結果可為本機構人員提供更多的參考依據。

3.3 應用藥物經濟學模型整合數據 藥物經濟學模型可以為不同的臨床決定提供支持，并預估決定所產生的影響。一些常用的模型包括決策樹(Decision tree)模型、馬爾科夫(Markov)模型以及多屬性效用理論。在PE評價中，決策樹模型利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來構建決策樹，進而計算藥物的成本-健康產出。SANCHEZ利用該模型，結合成本-效果分析的評價方法，對兩種長效糖皮質激素藥物進行了篩選[2]。DT模型具有簡單直觀、易于掌握、計算相對簡便等優點，是臨床決策分析中最常用的模型。構建DT后，模型所需數據，包括概率、成本和健康產出較容易確定，數據可來源于文獻綜述、原始數據收集或向專家咨詢。二次文獻研究人員可以選擇性地替換模型中的數據，如本機構的成本費用或臨床療效，直接得出本機構的PE評價結果(如成本-效果)，從而篩選出本機構成本-效果最佳的藥物或臨床治療方案。但DT模型本身也存在一定的局限性，如果分析中有的臨床事件可能反復發生或因分析期較長而有較多的臨床事件或結局時，整個DT可能非常繁雜而不便于分析[11]。

綜上所述，利用發表的藥物經濟學數據，可以幫助藥學工作者更好地做出藥學及臨床治療方面的決策，藥學人員應具備評估PE評價資料或文獻的能力，并掌握利用此類文獻處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據。

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Discussion on the application of pharmacoeconomics secondary document study method to clinical pharmacy decision

CHEN Lei1*，GE Wei-hong2，LIANG Yi3

(1.Yancheng Institute of Health Sciences，Yancheng 224005，China；2.Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008，China；2.China Pharmaceutical University,Nanjing 210009，China)

Objective To review the pharmacoeconomics secondary document study method,and discuss its application on clinical pharmacy decision.Methods The application situation of pharmacoeconomics in domestic hospitals was understood,and the practicability of secondary document study method was analyzed,and the detailed method and the application of secondary document study method were overviewed systematically.Results Three methods were summed up for clinical pharmacy decision:Meta-analysis,sensibility analysis and pharmacoeconomics model for data integration.Conclusion Pharmacist should be equipped with the ability of evaluating pharmacoeconomics articles or documents,and master the method or access to the data for pharmacy decision,which offers the evidence of rational drug use.

Pharmacoeconomics;Medical institution;Secondary document study;Pharmacy decision

2014-08-13

1.鹽城衛生職業技術學院，鹽城 224005；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京 210008；3.中國藥科大學，南京 210009

2014年度江蘇省教育廳高校哲學社會科學研究基金資助項目(2014SJB754)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503032

*通信作者