心房鈉尿肽與心血管疾病關系的研究進展

孫莎莎 呂航吉 文今福

(1.泰山醫學院動脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫學院基礎醫學院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽與心血管疾病關系的研究進展

孫莎莎1呂航吉2文今福1

(1.泰山醫學院動脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫學院基礎醫學院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽;高血壓;動脈粥樣硬化;心力衰竭;心律失常

隨著人民生活水平的不斷提高和人口老齡化的加劇，心血管疾病患者如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化和心力衰竭等日益增多。心血管疾病具有發病率高、致死致殘率高、病程長、難治愈的特點。目前人們對于心血管疾病的研究眾多，但其發病機制復雜，仍是醫學領域研究的熱點和難點。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是一種由心房合成并貯存的活性多肽。目前ANP在心血管疾病中的作用日益受到重視，已成為心血管研究領域炙手可熱的內容之一。越來越多的研究顯示［1］，ANP在高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心律失常等心血管疾病的防治中具有重要意義。因此，本文就近年來對ANP與心血管疾病的關系研究進展予以綜述。

1 ANP的生物學特性

鈉尿肽(natriuretic peptides，NPs)家族是一組具有利尿利鈉、舒血管、降壓、抗細胞增殖等活性的多肽［1］，主要包括ANP、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)和D-型鈉尿肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。鈉尿肽家族的第一個成員ANP是由28個氨基酸組成的具有環狀結構的肽類激素(圖1)。

圖1 心房鈉尿肽(ANP)的分子結構示意圖

ANP主要在心房肌細胞合成，以前體形式儲存于心房肌分泌顆粒中;其釋放受心房的機械性舒縮功能的影響，而其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質也可直接刺激ANP分泌［2］。ANP在體內代謝主要有三種途徑:內肽酶途徑、受體介導途徑以及尿排出途徑。ANP是目前已知最強的利尿利鈉劑［3］，其作用約為呋塞米(也稱速尿)的500～1000倍;且作用發生迅速，靜脈注射后1～2 min即起反應，5～10 min達到高峰，持續1～2 h。ANP可抑制TNF及IL-1等炎癥因子的釋放，同時阻斷活化的中性粒細胞內超氧化物、溶酶體及基質金屬蛋白酶-9的釋放，并抑制其黏附至冠脈內皮細胞，表明ANP的冠脈內皮保護作用與其抗氧化應激作用相關［4］。新近有報道［5］，ANP還具有促進脂肪細胞分解和骨骼生長的作用。

NP通過與其特異性受體結合而發揮生物學作用。NP受體(natriuretic peptide receptor，NPR)有三種，即NPR-A、NPR-B和NPR-C。NPR-A與ANP、BNP有高度親和力，而NPR-B則與CNP有高度親和力。NPR-A和NPR-B均是跨膜蛋白，廣泛分布于心血管系統、神經系統、消化系統和生殖系統等多個組織與細胞，這些受體與外配體結合后，激活細胞內鳥苷酸環化酶，導致第二信使-環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高，激活蛋白激酶G，從而發揮生物學作用。NPR-C最早被認為是單純的NP清除受體。ANP、BNP和CNP均可與NPR-C結合。NPR-C缺乏鳥苷酸活性，不能直接升高細胞內cGMP的水平，而通過改變循環NP水平間接調節鳥苷酸環化酶活性以及細胞內cGMP的水平。近年發現［6］NPR-C能發揮直接的生物效應，NPR-C可偶聯抑制型異源三聚體的G蛋白(in-hibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸環化酶(adenylyl cyclas，AC)活性，降低胞內環一磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。最近研究發現［7］與野生型小鼠相比，eNOS基因敲除小鼠收縮壓明顯升高，而且在心臟和腎臟中ANP、NPR-A和NPR-C的基因表達均有上升趨勢。提示eNOS-NO系統能影響NP系統，兩者共同參與血壓的調控作用。

2 ANP與多種心血管疾病

2.1 ANP與高血壓Macheret等［8］假設高血壓和ANP或其前體未被激活相關，課題組觀測了來自美國明尼蘇達州羅切斯特市人群的一批隨機樣本(n =2082，年齡＞45歲)，每個研究對象均接受血漿ANP檢測，進行病史采集、臨床檢查，并根據血壓水平進行分層。應用線性回歸評估ANP水平在促進高血壓進展過程中的作用。結果發現，與正常對照組相比，慢性高血壓患者ANP合成速率明顯降低?？捎纱送茢?，在高血壓進展晚期階段代償性ANP生成減少。關德明［9］等人對121例輕中度原發性高血壓(essential hypertension，EH)患者和41例血壓正常人進行血壓、心功能、ANP含量檢測后，通過多元線性回歸分析，結果表明輕中度EH患者運動后血清ANP總水平升高，在其它指標固定的情況下，射血分數和收縮指數使ANP分泌增加，但每搏指數、左室工作指數和收縮/時間比則使ANP分泌減少。這些結果說明，ANP對EH患者的重要作用是降低心臟前后負荷，可防止心肌細胞外間質纖維化，從而阻滯高血壓患者心功能惡化。Bulut等［10］研究表明，在EH患者中ANP的舒血管反應性較正常對照明顯下降，導致血壓升高。Kim等［11］利用離體搏動心房灌流模型發現，內源性的乙酰膽堿通過促進心房ANP分泌而發揮其對心血管系統的保護作用。此外，內源性的細胞色素P450過表達通過促進心房ANP分泌能干預高血壓的發生和發展［12］。這些研究提示ANP與高血壓的發生發展有著密切關聯，而且有些內源性的物質可參與心房ANP分泌調控。

2.2 ANP與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(atherosclorosis，AS)是當今社會發病率高、危害大的疾病之一。AS可導致動脈管壁增厚、僵硬而失去彈性并致管腔狹窄。AS的發生是多種因素作用于不同環節所引起的，這些因素包括年齡、性別、高脂血癥、糖尿病等，它們與高血壓關系亦密切。當高血壓狀態時，由于血液對血管壁的側壓力增加，故容易造成血管內膜拉傷，促使血漿脂質滲入血管內膜細胞，形成AS。當AS狀態時，大動脈的管壁彈性具有緩沖血壓的作用，也就是有減小脈壓差的作用。由于AS導致主動脈管壁彈性降低，心臟收縮排血時主動脈膨脹和保留部分心臟所排出血液的作用減弱，引起收縮壓增高而脈壓差增大，容易造成病變管壁向外膨隆，形成動脈瘤，甚至血液通過破口的內膜進入主動脈壁中層，形成主動脈夾層。所以AS與高血壓兩者互為因果，AS病人60%～70%的有高血壓，而高血壓病人則患AS的幾率是正常人的4倍。卞金陵等［13］通過觀察家兔AS模型的血漿ANP含量變化，發現AS組血漿ANP含量明顯高于對照組，提示AS形成時血漿ANP水平顯著升高。Ichiki等［14］研究表明，ANP/cGMP系統與降低AS發病率的機制有關系。越來越多的研究顯示:ANP能對抗AS的發生和發展。這些觀點為今后防治AS及其誘導的冠心病、心絞痛和缺血性腦卒中等多種心腦血管疾病提供新思路。

2.3 ANP與心力衰竭Chopra等［15］研究表明，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者血漿ANP水平明顯升高，其升高的幅度與舒張功能不全嚴重程度一致。因此，血漿ANP水平升高可作為CHF診斷的指標，也可用于估計病情及評價藥物治療反應。有報道［16］用放射免疫分析方法測定CHF患者發病不同時期血漿ANP含量，結果發現CHF患者病情嚴重時血漿ANP水平最高，隨著病情的好轉而逐漸降低，表明ANP參與CHF的發生和發展。CHF與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有關。一項臨床研究表明［17］，CHF時外周血中ANP和內皮素(endothelin，ET)水平明顯升高，而血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin II receptor blocker，ARB)坎地沙坦(candesartan)治療后兩者則明顯降低，顯示ANP、ET和RAAS系統共同參與CHF的病程。Motiwala等［18］報道，提高循環血漿中ANP水平是一種防治CHF的有效措施之一。

2.4 ANP與心律失常心律失常(arrhythmia)是臨床的常見病、多發病，主要是指心臟沖動的頻率節律起源部位傳導速度與激動次序的異常的一類病癥。在心血管系統疾病中，心律失常是最為嚴重的病癥之一。引起心律失常的原因很多，如各種器質性心臟病(冠心病、心肌病等)、植物神經系統興奮性改變、電解質紊亂、麻醉、胸腔或心臟手術、某些藥物副作用及中樞神經系統疾病等。此外，老年人由于心臟結構和功能的老化也可產生異位興奮灶，出現心律失常。心律失常主要分為室顫(ventricular fibrillation，VF)和房顫(atrial fibrillation，AF)。VF為心室肌快而微弱的收縮或不協調的快速亂顫，其結果是心臟無排血，心音和脈搏消失，心、腦等器官和周圍組織血液灌注停止。高齡、高血壓、冠心病、CHF、甲狀腺功能亢進、心臟瓣膜病等均可誘導AF。近年來，由于我國老齡化漸重，加上高血壓、冠心病、CHF等發生率越來越高，AF患者也顯著增多。陳東海等［19］利用放射免疫分析對102例AF患者、40例無AF患者和30例對照組的血清ANP水平測定結果顯示，AF患者血清ANP水平顯著增高，并隨心功能分級依次遞增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP改變除與疾病本身心功能狀態有關外，也可能與其并發的AF有關。血漿中ANP的半衰期是約3 min。Mitaka等［20］報道，給心血管手術患者輸入ANP(0.02 μg/kg/min，72 h)時其通過cGMP信號途徑可明顯降低心律失常的發生。ANP通過心肌電生理活動的調控可抑制心律失常的發生和發展［21］。

3 展望

隨著醫學分子生物學等快速發展，深入研究ANP與心血管疾病的發病機制對臨床評估診斷治療及預后有著重要的意義。已證實ANP通過抑制RAAS系統和促進一氧化氮的釋放等途徑對心血管系統起諸多重要的保護作用［22］。目前，合成的ANP已經被用于治療心血管疾病，而此種外源性的激素可以使低水平的ANP患者獲益。然而，合成的ANP存在價格昂貴等問題，長期治療給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。最近本課題組研究發現［23］傳統中藥大黃的活性成分大黃素促進心房ANP分泌的作用及機制。但至今仍缺乏有關中藥活性成分與心房ANP分泌的研究。在今后的研究中，應篩選出更多能夠促進心房ANP分泌的新的中藥活性成分并對其進行深入的作用機制研究。這不僅為臨床防治多種心血管疾病提供新的理論依據，還有助于充分利用我國中藥寶庫并能發揮其巨大作用。

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R541.4

A

1004-7115(2015)01-0118-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.050

2014-10-25)

國家自然科學基金資助(81270920)。

孫莎莎(1991-)，女，碩士研究生，研究方向:心血管藥理學。

文今福(1965-)，女，博士，教授，研究方向:心血管藥理學，E-mail:jfwen@tsmc.edu.cn。