用于治療2-型糖尿病的含氟藥物西格列汀的合成方法與研究進展

呂太勇 羅源軍 劉 波 鐘新平 李 斌 張建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自貢643201)

用于治療2-型糖尿病的含氟藥物西格列汀的合成方法與研究進展

呂太勇 羅源軍 劉 波 鐘新平 李 斌 張建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自貢643201)

氟具有極強的電負性和氧化性，化合物經氟取代后可獲得截然不同的化學/立體化學效果。綜述了近年來用于治療2-型糖尿病藥物西格列汀的各種合成工藝進展，對其合成工藝的優缺點進行了分析，并對西格列汀新的合成工藝進行了展望。

含氟藥物；西格列??；合成工藝；進展

0 前言

從氟在元素周期表上的位置可以看出氟具有一定的極限性能，特別是極強的電負性和氧化性。20世紀50年代以前，在天然產物分子中引入氟原子是非常困難的。在生物體中，氟難以采用其他鹵族元素的自由基機理進行鹵化反應，該類反應不僅難以引發，而且不易控制立體/化學選擇性。但是在1953年，Fried和Sabo發現氟取代后的氟氫可的松的活性比氫代可的松要強一個數量級[1]。幾年后，Heidelberger等人發現5-氟尿嘧啶(5-FU)通過抑制胸苷酸合成酶能獲得良好的抗腫瘤活性[2]。1970年市場上只有2%的含氟藥物，到2013年則增加到了25%。通過調節膽固醇和甘油三酯水平來預防心臟病和心肌梗塞的阿托伐他汀(立普妥)在2008年成為全球最暢銷藥，市值達到5.9億美元。值得注意的是，在當今市場上銷售最好的5種藥物中就有3種是含氟藥物。無數的例子證明，化合物經氟取代后可獲得截然不同的化學/立體化學效果。

西格列汀是藥物捷諾維(Januvia)的活性成分，主要用于治療2-型糖尿病[3-4]。西格列汀主要是通過競爭性抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的蛋白水解活性而起作用[5]，DPP-4可以分解對食物響應的腸促胰島素GLP-1和GIP[6]。而西格列汀可以通過抑制GLP-1和GIP失活來增加胰島素的分泌，從而抑制胰高血糖素的釋放，使體內血糖趨向正常水平。臨床研究顯示，西格列汀單藥治療能有效地控制2-型糖尿病患者在空腹和餐后狀態下的血糖水平；能顯著提高胰島素釋放和改善β細胞功能[7]。相比其他治療糖尿病的藥物，西格列汀不會引起低血糖、不存在乳酸中毒的風險及不會增加患者的體重。西格列汀聯合大劑量胰島素治療2-型糖尿病，有利于患者血糖、血脂、BMI(體重指數)的控制，同時可以減少胰島素用量，降低低血糖發生率[8]。西格列汀聯合二甲雙胍治療2-型糖尿病(T2DM)，其療效優于單用二甲雙胍或西格列汀[9]。來自默克(Merck)的研究人員發現了西格列汀磷酸鹽，并努力開啟了對它的大規模工業生產[3-4]。正是由于西格列汀在治療2-型糖尿病方面的優良性能，引起各國研究人員爭相對其進行合成研究。

1 合成工藝

1.1 合成方法1

Hansen課題組從非手性β酮2開始，通過釕催化的不對稱氫化在化合物中引入羥基形成不對稱結構。隨后羧酸化合物3在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與BnONH2-HCl耦合形成中間體，經過水洗去除胺類副產物后在偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)存在條件下閉環形成化合物4，通過CH3OH/H2O體系進行重結晶可以得到純度為99%的化合物4。值得注意的是，得到光學純度化合物4是整個合成的關鍵步驟。緊接著用LiOH作堿在THF/H2O體系中將化合物4轉變成化合物5，化合物5與事先合成的三唑7用EDC為偶聯劑、N-甲基嗎啡啉(NMM)為堿合成化合物6。最后經Pd/C氫化還原形成目標化合物1的磷酸鹽。整條合成工藝總共8步，最終以52%的總收率獲得產品，并且該方法曾為臨床提供超過100 kg樣品[10]，合成工藝如圖1所示。

圖1 合成方法1

1.2 合成方法2

2009年，Hansen課題組又重新改進了合成工藝。以2,3,5-三氟苯乙酸為原料，在化合物9、二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt)和催化計量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在條件下，在CH3CN中生成丙二酸環(亞)異丙酯(Meldrum)加成物10。動力學研究顯示，在這個反應過程中，為了防止化合物10分解成氧乙烯酮必須使用過量的i-Pr2NEt。經過與化合物7的鹽酸鹽進行反應，生成β-酮胺化合物11，雖然在這步化合物11可以通過結晶的方式分離出來，但是一鍋法更受青睞。在生成化合物12的過程中，經過多次試驗發現，在體系中加入CH3OH可以增加轉化率又不降低反應速率。在這個反應過程中，加入NH4OAc與CH3OH在45 ℃進行反應，反應結束后冷卻至0～5 ℃，化合物12便可以直接析出，經簡單過濾就可以得到高純度的白色晶體。最后經釕催化的非對稱氫化得到化合物1，磷酸化后得到最終目標產物西格列汀磷酸鹽[11]，合成工藝如圖2所示。

圖2 合成方法2

1.3 合成方法3

Steinhuebel課題組利用一鍋法直接從化合物11合成了化合物1的磷酸鹽，該課題組經過篩選采用釕作催化劑，經過氫化還原獲得目標產物，同時發現加入pKa(酸度系數)≈2的酸能使反應很好地進行，最終選擇5當量的水楊酸銨(NH4SA)后獲得了最高96%的收率與99.5%的ee值(對映體過量)[12]，合成工藝如圖3所示。

圖3 合成方法3

1.4 合成方法4

雖然合成方法3的工藝非常簡潔且具有效率性，但在最后一步采用過渡金屬催化不對稱氫化仍具有一定的弊端，比如需要專門的高壓設備、需要去除過渡金屬催化劑等。此外，在銠催化的不對稱氫化過程中立體控制比較低，因而需要摻入額外的晶體來得到旋光純的化合物1。為了克服這些弊端，Merck課題組發展了一種高效的生物轉氨酶催化劑來催化化合物11轉化成化合物1。該轉氨酶經過計算機計算模擬后改變了27個突變位點，不僅包括催化位點同時也包括結合位點。經過優化后采用濃度為6 g/L的轉氨酶在50%的二甲基亞砜(DMSO)中于40 ℃條件下可以將濃度為200 g/L的化合物11以92%的收率獲得化合物1。該反應在多用途反應器中進行，可以避免因氫化反應而需高壓設備的缺點[13]，合成工藝如圖4所示。

圖4 合成方法4

1.5 合成方法5

2012年，Davies為了更“綠色”的化學，發展了7步合成目標產物的方法。從商業可得的2,4,5-三氟苯甲醛出發，經維蒂希(Wittig)反應后產生一個具有幾何異構體的中間物，再用4 M的HCl,1,4-二氧六環處理6 h，隨后通過沃茲沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)反應以74%的分離收率獲得了化合物15。再與化合物14進行反應經柱層析獲得化合物16，N-芐基-N-甲基芐基保護的B-氨基酯16在回流狀態下用2.0 M的鹽酸處理6 h后與三唑化合物7進行耦合生成化合物18，最后經鈀催化的水解脫保護基團以96%的收率獲得化合物1[14]，合成工藝如圖5所示。

圖5 合成方法5

1.6 合成方法6

最近，Bandichhor與Kozlowski課題組發展了一種廉價的均相還原系統來實現目標化合物的合成。該方案使用了可以大規模生產且價格低廉的手性胺(R)-(+)-苯乙胺為添加劑。首先，化合物11與(R)-(+)-苯乙胺在甲苯中與1.6當量的AcOH進行反應，獲得了中間產物化合物20。在隨后進行的還原過程中，發現用常規的NaBH4、NaB(OAc)3H或NaBH3CN均不能反應，于是猜想路易斯酸性還原劑或許可以允許內部的氫傳遞，于是將5～6當量的甲烷磺酸(MsOH)加入到2當量的NaBH4中原位生成B(MsO)2H，最終以71%的收率獲得了化合物21。隨后，采用10% Pd/C為催化劑在i-PrOH/H2O體系中，于65～70 ℃反應10 h，以88%的收率獲得目標產物1[15]，合成工藝如圖6所示。

圖6 合成方法6

2 結論與展望

西格列汀單獨使用能有效提高胰島β細胞功能，降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，對體重影響輕微或無顯著影響，且幾乎無胃腸道反應和低血糖，聯用時對HbA1c改善更為顯著且耐受性良好。因此，各國科學家都在積極探索更有效的方法來合成此物質。

本文綜述了近年來西格列汀的合成方法，其中Pd/C催化的方法雖然能大批量制備西格列汀，但需要昂貴的Pd催化劑，后處理也比較麻煩。采用生物酶法可以省去處理金屬催化劑的步驟，但是價格昂貴。一鍋法雖然能將多個底物同時加入分批進行反應，但仍采用金屬催化劑，沒有根本解決需要特殊設備的問題。希望本文介紹的方法能給科研工作者提供參考，提出更好的方案用于合成該類化合物，為治療糖尿病提供更好的藥物。

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Progress in Synthesis of Fluorine-Containing Drug Sitagliptin for Treating Type 2 Diabetes

Lü Taiyong, Luo Yuanjun, Liu Bo, Zhong Xinping, Li Bin, Zhang Jianxin

(Zhonghao Chenguang Research Institute of Chemical Industry Co., Ltd., Zigong 643201, China)

Fluorine possesses some extreme properties, in particular, ultimate electronegativity and oxidation potential. Therefore, substitution of trifluoromethyl for a methyl group or pentafluorophenyl for a phenyl group can lead to a dramatically different chemical/stereochemical outcome. This paper reviews the recent progress of various synthetic routes of sitagliptin for type 2 diabetes treatment. The advantages and disadvantages of those synthetic routes are described, and new synthetic routes are discussed.

fluorine-containing drug; sitagliptin; synthetic methods; progress

呂太勇(1979—)，男，工程師，主要從事含氟聚合物及精細化學品的研究開發工作。