糖尿病候選藥物FGF—21的研究進展

于聰　周長林　曹小丹等

[摘要] 世界衛生組織的調查報告顯示糖尿病是導致人類死亡的三大主要原因之一。糖尿病患者基數大、傳統藥物治療專一性不足，因此高效、專一、副作用小的糖尿病藥物成為藥物研究的熱點問題。人成纖維細胞生長因子-21（FGF-21）是由FGF基因家族成員編碼的細胞生長因子，具有廣泛的生物學活性。研究表明其可以獨立于胰島素攝取葡萄糖，并與胰島素有協同作用；可以顯著降低血糖及血脂水平，改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能。隨著研究的深入，FGF-21將有望成為與胰島素替代、競爭或聯合用藥的2型糖尿病治療的一線藥物。本文對FGF-21的結構、功能和現階段研究進展分別進行了闡述。

[關鍵詞] 人成纖維細胞生長因子-21；糖尿??；研究進展

[中圖分類號] R977.1+5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）05（c）-0025-03

[Abstract] The World Health Organization′s survey shows that diabetes is one of the three major causes of human deaths.Because of the large number of patients with diabetes，the traditional medicine treatment is less specific，the diabetes drugs with high efficiency，specificity and side effects is the hot issues of drug research.Fibroblast growth factor-21（FGF-21） is a cell growth factor encoded by the members of the FGF gene family， and has a wide range of biological activity.The study shows that it can be independent of the insulin，and have a synergistic effect with insulin.It can significantly reduce blood glucose and blood lipid levels，improve insulin resistance and islet β-cell function.With the in-depth study，FGF-21 is expected to become a first-line drug with insulin replacement，competition or combination of type 2 diabetes treatment.This paper describes the structure，function and current research progress of FGF-21.

[Key words] Fibroblast growth factor-21（FGF-21）；Diabetes；Research progress

糖尿病作為由人體代謝障礙引發的內分泌系統疾病，其生理特征是持續高血糖，影響人體正常機能代謝[1]。糖尿病患者會出現胰島素在靶細胞中不能發揮正常作用或胰島素供給不足的情況，從而導致蛋白質、脂肪和單糖轉化失調，進而水、電解質的代謝紊亂成為全身性疾病。糖尿病有1型（胰島素依賴型）和2型（非胰島素依賴型），其中>90%患者為2型糖尿病[2-3]。

糖尿病被世界衛生組織列為僅次于心血管疾病和癌癥的第三位致死性疾病。中國糖尿病專家，中日友好醫院楊文英教授在全國糖尿病流行病學調查統計結論中寫道，我國糖尿病患病率高達9.7%，約9240萬人，占全球糖尿病3億患者的1/3，中國已取代印度成為世界糖尿病第一大國[4]。龐大的糖尿病患者基數和大量糖尿病藥物的市場需求，使研發糖尿病藥物成為當今藥物研發的熱點問題。

隨著人類對基因組序列的破譯，一批具有獨立調節血糖、有望成為新興糖尿病藥物的蛋白被相繼發現，這些生物藥物為糖尿病帶來了新的治療途徑。重組人成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）是近些年研究開發的一種有望成為治療胰島素抵抗的2型糖尿病的理想藥物。試驗研究表明，FGF-21是一種特異性新型代謝因子，作用于肝臟、胰島和脂肪組織。具有降低血糖血脂、改善胰島素抵抗和改善胰島β細胞功能的作用。動物試驗表明FGF-21可有效調節患有糖尿病動物的血糖，對2型糖尿病動物即胰島素抵抗類糖尿病有顯著療效；可有效改善1型和2型糖尿病動物的糖耐受，效果優于胰島素；并與胰島素有協同作用，有長效降糖效果[5-7]。FGF-21是FGF家族中目前發現的唯一沒有促有絲分裂的基因，可大大降低臨床用藥風險[8]。

1 FGF-21的結構

來源于中胚層和神經外胚層細胞的FGF是一類由FGF基因家族成員編碼的細胞生長因子，具有廣泛生物學活性。FGF-21作為FGF家族成員之一，最早于2000年從鼠的胚胎cDNA文庫中分離出來，并在機體肝臟、胰島β細胞、胸腺、脂肪組織中表達[9-10]。人FGF-21基因位于α1，2-墨角藻糖基轉移酶基因的5′-側翼區，該基因編碼是一個大小為209個氨基酸的多肽[11-12]。其N末端含有由28個氨基酸組成的信號肽序列，分泌過程中，該信號肽被剪接為含有181個氨基酸的FGF-21，其氨基酸序列見圖1。在研究中發現，FGF-21的結構和FGF家族的其他成員有很大的一致性，都是由12條不平行的β鏈組成的一種三葉草結構[13-15]，見圖2。

2 FGF-21對糖代謝的調控

FGF-21表達在肝臟中，通過血液進入脂肪組織，在脂肪細胞上與FGFR和β-Klotho結合，形成FGFR-FGF21-β-Klotho復合物，從而活化ERK1/2，Akt，STAT，MAPK等信號轉導通路，促進脂肪細胞對葡萄糖的轉運和攝取[16-19]。2005年Kharitonenkov等[6，20-22]發現FGF-21可以增加鼠3T3-L1脂肪細胞和人脂肪細胞對葡萄糖吸收，并且對胰島素有一定的增敏作用。FGF-21對糖代謝的調控是間接且長效的，停藥后24 h仍有持續降糖作用。研究表明，FGF-21是獨立于胰島素攝取葡萄糖，能與胰島素疊加從而增強活性?？梢燥@著降低血糖、胰島素及血脂水平，改善胰島素抵抗情況。2型糖尿病的發病基礎是胰島β細胞的功能減退或喪失進而導致血糖升高和胰島素抵抗。FGF-21除了調節糖代謝進行簡單的降糖外，還可以保護胰島β細胞[23-24]。Wente等[9]發現，在小鼠胰島β細胞和胰島-1E細胞中，FGF-21可以達到激活細胞ERK1/2和Akt信號途徑的作用[25]。周期較短的FGF-21攝入可以較快地降低db/db小鼠的胰島素水平，改善葡萄糖的清除率；在長期試驗時，FGF-21既矯正了db/db小鼠的高血糖狀況，還保護了胰島β細胞，使其功能和數量得到了改善。

3 FGF-21的臨床前研究進展

FGF-21由天士力公司和東北農業大學生命科學學院生物制藥研究室研制，利用基因工程技術優化FGF-21基因而篩選出的FGF-21類似物，是可治療2型糖尿病的注射用重組蛋白藥物。其可抑制血糖介導的胰高血糖素的分泌，提高胰島素表達水平并特異性增加胰島細胞胰島素的分泌，但并不刺激胰島細胞增殖，目前已完成實驗室研究階段，正在進行中式生產工藝和質量標準建立，為動物安全性評價和臨床研究做準備。已申請多項自主知識產權專利保護。

FGF-21的前期動物藥理學、藥效學實驗成果初步證明了其對血糖血脂的調節作用，與胰島素相比，有其優勢和特點。動物試驗表明，一次注射本品可控制血糖長達24～48 h，而胰島素最長只能控制血糖24 h，因此應用本產品可減少注射次數，減少患者痛苦；另外，本品既控制血糖又可調節血脂異常（甘油三酯，總膽固醇），通過改善胰島素抵抗（IR）達成目標。IR是當前醫藥界研究的熱點，胰島素抵抗先于糖尿病及各種心血管疾病存在，因此本產品能改善胰島素抵抗，解決患者一系列健康難題；本品不會因為劑量過高引起低血糖，而是在血糖高時發揮作用，因此降低發生低血糖的副作用。

目前，美國禮來公司的FGF-21同類產品已進入Ⅱ期臨床試驗階段。但禮來公司對該蛋白進行了開發并進行PEG化修飾，修飾后的蛋白活性降低80%，因此其相應項目擱淺。美國安進公司（Amgen）的FGF-21同類產品也處于臨床前研究階段。美國必治妥-施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）和美國來寶公司（Ambrx）也在2011年宣布將圍繞FGF-21蛋白合作開發系列治療2型糖尿病的藥物。中國李校堃教授團隊（吉林農業大學生物反應器藥物開發研究中心）的FGF-21同類產品也處于臨床前研究階段。

4 小結

糖尿病患者基數大、傳統藥物治療專一性不足且副作用大等原因，使糖尿病治療藥物的市場容量及銷售在未來均有非常廣闊的前景。從分子水平、基因工程水平研發的糖尿病治療藥物，能有效降糖、使用方便、安全隱患少的產品均是目前糖尿病藥物研發的趨勢所在。FGF-21以其療效明確、安全可靠、長效降糖等優勢成為新一代治療糖尿病候選藥物。本實驗團隊旨在完成FGF-21蛋白的藥學研究，為其進入臨床試驗奠定基礎，為最終獲得具有自主知識產權的治療糖尿病藥物提供新思路。相信隨著研究的不斷深入，FGF-21將成為能夠與胰島素替代、競爭或聯合用藥的2型糖尿病治療的一線藥物。

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（收稿日期：2015-03-27 本文編輯：王紅雙）